晋代之后，楼兰突然再次消失，一个曾经繁华一时的西域重镇，在此后的1500多年里再次销声匿迹。
从公元前176年始见记录，至公元前77年更名为“鄯善”盛极一时，再到四世纪左右突然消失，楼兰留在文献中的历史十分短暂，也留下了许多不解之谜。楼兰什么时候建国，实行什么样的政治制度，有什么样的社会经济生活，信仰什么宗教，是什么样的民族等等，都已无从考证。文献中记载最多的，只是简单说公元前1世纪时，在汉帝国与匈奴的激烈斗争中，楼兰“小国在大国之间，不两属无以自安”，努力维护自己的生存。西域史名家冯承钧感慨：“考证西域古国今地，往往一件简单问题，变成极复杂的问题，楼兰就是一例。楼兰疆域有多大？都城在何处？现在假定虽有几说，尚无定谳。”
楼兰虽然迅速而悄然地退出了历史舞台，却留下了“一块紧张的世界史的纪念碑”。1700年后的今天，荒漠古道中的楼兰依然保持着她“谢幕”时的姿态，残垣断壁揭示出尘封的记忆，令人恍然觉得历史就发生在昨天。诵读李白《塞下曲》中的名句：“愿将腰下剑，直为斩楼兰”，仍能感受到历史的猎猎风尘。楼兰为什么变成了人迹罕至的沙漠戈壁？多少年来，这一直是个未解之谜。
一种观点认为楼兰亡于全球气候的变化。大约从一万年前起，地球环境经历了三个大的阶段性变化，距今10000年至8000年为升温期，距今约8000年至3000年为高温期(气候适宜期)，距今3000年至今为降温期。三大阶段性变化决定了人类的活动范围与方式，楼兰古城的消亡大约在公元前后至四世纪，这时正是旱化加剧的时期。在这一旱化过程中，不仅是楼兰古城消亡，而且由于沙漠扩大，先后发生了尼雅、米兰城、喀拉墩、可汗城、统万城、尼壤城等国家和城市的消亡。楼兰古城地处亚欧大陆腹地，处在干旱内陆，在地球气候出现旱化的大背景下，消亡不可避免。
一种观点认为楼兰亡于青藏高原的隆起。在距今7到8万年前，青藏高原快速隆升，这对亚欧大陆中部地区的气候产生了决定性的影响，太平洋和印度洋的暖湿气流再也无法到达这里，整个中亚地区都出现了干旱和沙漠化、戈壁化趋势。水源和树木是荒原上绿洲能够存活的关键，楼兰古城建立在水系发达的孔雀河下游三角洲，在这期间，人类活动的加剧以及水系的变化，使原本脆弱的生态环境进一步恶化。楼兰曾颁布过迄今为止发现的世界上最早的环境保护法律，但水源依然迅速萎缩终至最后消亡，城市也就无法存续下去。
一种观点认为楼兰亡于战争。公元五世纪后，楼兰王国开始衰弱，北方强国入侵，楼兰城破，后被遗弃。
一种观点认为楼兰消失与丝绸之路北道的开辟有关。楼兰兴起的一个重要原因，在于早期古丝绸之路从这里经过。后来，经过哈密、吐鲁番的丝绸之路北道开通后，经过楼兰的丝绸之路沙漠通道被废弃，楼兰也随之失去了往日的光辉。
一种观点认为楼兰亡于瘟疫疾病。一场从外地传来的瘟疫，夺去了楼兰城内绝大多数居民的生命，侥幸存活的人纷纷逃离楼兰，远避他乡，楼兰因此而亡。
一种观点认为楼兰亡于生物入侵。据有关专家考证，一种从两河流域传入的昆虫蝼蛄，给楼兰带来了致命的灾难。这种蝼蛄生活在土中，它们以白膏泥土为生，成群结队地进入居民的土地、房屋，在楼兰没有任何天敌，人们无法消灭它们，只得弃城而去。
无论如何，楼兰的消亡足以说明，只有人与自然和谐相处，人类自身才能得到更好的发展。楼兰曾有挟制要道、左右东西交通的辉煌；曾有积粟百万、威服四邻诸国的壮举，然而，自然环境的演变、水系的变化、人类活动的加剧以及战争的破坏，使原本脆弱的生态环境进一步恶化，最终导致楼兰由绿洲变成了荒漠，由盛世走向了荒芜。昔日塞外绿洲，今日黄沙乱冢，兴衰成败之间的落差给后人留下无尽的思考。
