不久，周恩来为践行中国革命走巴黎公社、十月革命道路的思想，受党的委派领导了南昌起义，参加策划广州起义，并受命在上海参加党中央的领导工作。在李立三、王明“左”倾冒险主义的支配下，周恩来经受了一次又一次的挫折，开始对中国革命走什么道路的问题有所觉醒；与此同时，毛泽东领导了秋收起义，与朱德等同志创建第一个井冈山红色政权。不久，又创建了中央苏区。在这期间，毛、周二人虽无谋面的机会，但周却给毛以很大的支持。如：
毛泽东率部转战赣南闽西期间，红军的环境相当艰苦。部队中——包括领导层中，对有些问题的认识出现了分歧。加之刚从苏联回国被派到红四军任临时军委书记的刘安恭的挑唆，遂促发了红四军党内关于建军原则的一场争论。结果，在选举中毛泽东落选，并受到了党内“严重警告”处分。会后，毛泽东被迫离开红四军领导岗位，到闽西特委指导地方工作。不久，毛泽东因疟疾病倒了，但中共红四军前委强行要病中的毛泽东出席第八次代表大会。由于毛写了一封批评陈毅等人的信，前委再次给毛党内“警告”处分。就是在这样的背景下，毛泽东在重阳节填了一首千古绝唱《采桑子?重阳》：
人生易老天难老，
岁岁重阳。
今又重阳，
战地黄花分外香。
一年一度秋风劲，
不似春光。
胜似春光，
寥廓江天万里霜。
远在上海的周恩来十分关注红四军的这场争论。他命令时任前委书记的陈毅来上海做汇报。周在听了汇报之后，由陈毅根据他多次谈话和中共中央指示精神代中央起草了《中共中央给红军第四军前委的指示信》，并经周恩来亲自审定。在此信中，周支持了毛泽东的正确立场，并明确指示陈毅：要求红四军维护朱德、毛泽东的领导，毛泽东“应仍为前委书记”。从此，毛泽东回到了红四军的领导岗位，主持召开了中共红四军第九次代表大会，并写下了红军建军的纲领性文件《古田会议决议）。
不久，毛泽东与朱德等同志胜利地粉碎了蒋介石的第一、二、三次“围剿”。而时在上海的周恩来作为中央军委书记，通过特科获取了敌人的大量情报，为粉碎敌人的三次“围剿”做出了特殊的贡献。
周恩来于一九三一年十二月进入中央苏区之后，通过残酷的战争实践，逐步地改变了中国革命走巴黎公社、十月革命先占城市道路的思想。同时，也在血与火的战争中认识到毛泽东同志的军事才能。诚如前文所述，他在宁都会议的前后冒着政治风险数度支持毛泽东。博古等人要以张闻天取代毛泽东的职务之后，他公开提出“似无必要”。待到他自己的军权被博古、李德取代之后，他依然在“相忍为党”努力工作的同时，给受到更大迫害的毛泽东以支持。或者说，他们二人心照不宣，有意或无意地相互支持，为红军进行战略转移努力地工作着。请看如下史实：博古、李德亲赴北线广昌之后，留在瑞金负责中央日常工作的周恩来经过思考，批准毛泽东于四月下旬前往南线会昌视察并指导工作，为周恩来、朱德与陈济棠谈判打下了基础。
毛泽东自南线回到瑞金之后，周恩来已经获悉共产国际同意中央红军进行战略转移的指示。周恩来依据共产国际关于主力转移时开展游击战争以配合的指示精神，遂以中央军委的名义要毛泽东写一本关于游击战争的小册子。自然，毛泽东也深知周的用心良苦，因此，他用将近一个月的时间，写成了约三万字的《游击战争》。对此，毛泽东的警卫员陈昌奉回忆道：
