天正五年（1577），信长为稳定大和国的局势，决定将大和国的权力授予在大和影响重大的筒井顺庆。筒井顺庆与大和的国人众关系密切，又在大和有着很高的声望，因此被信长挑选为大和国的统治者。这一任命引起了松永久秀的不满。他和筒井顺庆是夙敌，自然不希望对手跑到自己的领地来作威作福。而此时，信长正在全力应付上杉的入侵以及与石山本愿寺的战争。于是，松永久秀于同年八月撤回了协助信长进攻石山本愿寺的兵力，宣布谋反。
但松永久秀选择的谋反时机并不好，以他的才能来看，他似乎不应该选择这个时候，因为上杉一方面，在冬天北国下雪封路之前要返回春日山城，此时已交八月，上杉肯定无法在冬天之前打倒强大的信长而达成上洛，何况信长一方也有柴田做充分准备。而石山本愿寺一方自顾不暇，根本不可能抽出精力来呼应松永。何况这个时候，信长身边仍然有明智光秀、羽柴秀吉等一大批可资利用的军队。松永久秀这一次谋反，已经成为一种行为艺术。
信长在听说松永谋反以后，立刻以前所未有的强硬态度将松永久秀作为人质的两个孩子在京都六条河原处死，表明自己不姑息叛乱的决心。十月，信长派嫡子织田信忠为总大将率军，联合明智光秀、丹羽长秀、羽柴秀吉等部，向信贵山城压来。松永久秀这一次想必是意识到时日无多，因此也摆出前所未有的强硬姿态，信长多次派人劝说他献出茶器平蜘蛛茶釜投降，但松永久秀从容面对大军，坚决不降。十月十日，织田军发起了总攻击，松永久秀与儿子久通一起在信贵山城的天守阁自焚，据说他死前把爆炸物放进了名茶器平蜘蛛茶釜中，这件名品就随着他一起灰飞烟灭了。
松永久秀虽然是一个“叛乱癖患者”，但他并不是一个令人唾弃的人物。在今天，仍然有不少日本人津津乐道他的故事。据说他和曹操一样，有中风之症，在死前因为怕中风手抖而无法切腹，所以特地进行了针灸，因此而被人认为是勇敢之举。他的一次又一次的谋反，也被人视为一种特立独行、蔑视权威的行为。或许，喜欢信长的人，往往也会和这个谋反癖患者有着一些共鸣吧。
笔者云：北条、斋藤、松永三人，俱起于毫末而成名于天下，皆“乱世之枭雄”也。北条检地、四公六民之税，后战国大名多效仿沿用，至信长与秀吉定为天下之制，其功业当首屈一指；斋藤经营美浓，为信长奠定基业，功业次之；而松永则为乱世中一特立独行之人，论功业，虽不及，然胜在处事为人之奇。
