秦国东进，韩、魏屈服，秦、齐矛盾已上升为主要矛盾。雄踞南方的楚国，西邻秦东接齐，地位极其重要，是制约齐、秦争雄的关键力量。公元前313年（楚怀王十六年），秦国准备对齐国发起进攻，但这时正值楚结齐，齐、楚“方欢”、“交善”（《战国策·齐策二》），秦惠文王很忧虑，与张仪商量对策。张仪自告奋勇，前往楚国游说，以献商於之地六百里为条件，要楚怀王“闭关绝齐”（同上。），待楚、齐绝交后，张仪只承认献地六里。楚怀王见受到欺诈，恼怒至极，举兵伐秦，结果惨败，这就是中国古代史上著名的张仪“诈楚”事件。对这一事件的前后经过，《战国策·秦策二》记载得很详细，《史记》的《张仪列传》、《楚世家》、《屈原列传》等均有记载，内容大致相同。
商於之地六百里，当在今丹水流域一带，是秦、楚相接地段，武关在其中，物产富饶，战略地位十分重要，对楚国来说，具有很大诱惑力。用张仪的话来说，就是：“若此（指楚如闭关绝齐，楚得商於之地），齐必弱，齐弱则必为王役矣。则是北弱齐，西德于秦，而私商於之地以为利也，则此一计而三利俱至。”（《战国策·秦策二》。）楚怀王喜极，群臣亦无不庆贺，惟陈轸（陈轸，楚国夏（今武汉市）人，历仕秦、楚，这时当仕楚。）不贺，并说：“夫秦所以重王者，以王有齐也。今地未可得而齐先绝，是楚孤也，秦又何重孤国？且先出地后绝齐，秦计必弗为也；先绝齐后责地，且必受欺于张仪；受欺于张仪，王必惋之，是西生秦患，北绝齐交，则两国兵至矣。”（《战国策·秦策二》。）楚怀王不听，一再使人绝齐。张仪见中计，回到秦国后，“秦使人使齐，齐、秦之交阴合”（同上。）楚怀王派员去秦受地，张仪先称病不出，后见楚已绝齐，于是诈称只说过答应六里，没有说过六百里。楚怀王闻讯后大怒，要兴师伐秦。陈轸说：“伐秦非计也，王不如因赂之一名都，与之伐齐，是我亡于秦而取赏于齐也，楚国不尚全乎！王今已绝齐，而责欺于秦，是吾合齐、秦之交也，国必大伤。”（同上。）楚怀王又不听，举兵攻秦。
次年，即公元前312年（楚怀王十七年），楚、秦间的大战全面展开。据《战国策》、《史记》等有关篇章和《竹书纪年》记载，在张仪诈骗楚国前，齐曾经帮助楚国攻打秦国，夺取了曲（今河南灵宝东北）。可见其时，楚、齐关系一方面绝交，另一方面在前线上，两军原来相互声援，现亦尚未处在敌对状态。楚发起攻秦后，在北线，命柱国景翠攻韩，围雍氏（今河南禹县东北），削弱韩援助秦军的力量。齐见楚、秦开战，以大局为重，联宋攻魏，围煮枣（今山东明南）。这样，齐、楚仍为一方，共同抗击秦、魏、韩的连横集团。在西线，楚出动两路大军击秦，一路以屈[勹亡]（一作屈丐）率主力，兵出丹阳，在商於前线与秦军对峙。另一路以昭鼠率十万大军驻汉中。这时，秦将术视来攻，楚将昭睢败之于重丘。秦国忧虑，于是派苏厉对昭鼠说，楚怀王见昭睢取胜了，必从你那里调出兵力由昭睢指挥攻秦，秦见汉中空虚，也必先攻汉中。为保全你的实力，我可派人秘告楚怀王，说秦兵已来汉中了，楚怀王就不会从你这里抽出兵力。昭睢所率领的是一支机动部队，具有一定的战斗力。秦国稳住昭鼠后，于同年命魏章（庶长章）、樗里疾、甘茂领军攻楚，秦、楚两国军队在丹阳（今河南西峡西丹水以北地区）发生大战，秦大胜，虏楚大将屈[勹亡]及裨将逢侯丑等七十余人，斩首八万。又攻楚之汉中，取地六百里，仿楚制，亦设置汉中郡（郡治南郑，今陕西汉中）。
随着西线的胜利，秦接着出兵助韩攻楚，反围楚景翠。秦、魏联军又对齐国发起反攻，攻至濮水，虏其将声子，逐其将匡章。
楚怀王见西、北两线俱大败，十分恼怒，立即调动全国军队举行反攻，在蓝田（今陕西蓝田）大战，结果楚军又被打败。韩、魏乘楚受困，出兵南下袭击，一直攻到楚国的邓（今湖北襄樊北）。楚军只得撤退，楚国被迫割去两城，向秦请和。
公元前311年，秦又攻楚，攻取了召陵，楚国无力还击。
公元前312年丹阳、蓝田之役，是楚国历史上的重大事件。从此，楚国“亡地汉中”（《史记·楚世家》），国势已明显衰弱了。楚国对外政策的失误及楚怀王的昏目贵]无能，是造成这次失败的主要原因。秦先得巴蜀，现又取汉中，与本土联成一片，国力大大增强，对楚国构成了直接的威胁。楚国只能穷于应付，完全丧失了主动进攻的能力。
