在黑死病之后，鼠疫在欧洲大陆沉寂了一个多世纪，到了16世纪又陆续爆发，其规模与危害程度比黑死病要弱很多。但是，到了1665年，在英国伦敦却再次爆发了严重的疫情，史书上称之为《大瘟疫》，因为直至那个时代，人们还无法确定是老鼠传播了疾病，因此它并不叫“鼠疫”。
对这次鼠疫的记载，比较熟悉的可能是稍后的著名作家（也是《鲁滨逊漂流记》的作者）丹尼尔·笛福所写的《伦敦大瘟疫亲历记》。该书出版于1722年，按照推算，伦敦大瘟疫发生之时，笛福还是一个五岁的孩子，很难将当时的实情与体悟记忆完整。后世对于这场比较遥远但是惊心动魄的疫病的了解，得益于那个时代的人文背景。那是一个人文主义张扬的时代，个人的感觉、自我的认可被推崇，因而承载个人经历与情感的大量的日记、回忆录以及通信集流传于世，其中披露了不同侧面的疫情场景。如17世纪作家与政治家塞缪尔·佩皮斯（皇家学会会长，他以会长名义批准了牛顿的旷世巨著《数学原理》）、医生与经济学家威廉·配第、著名的医生威廉·哈维（即血液循环发现者）等人的日记，牛顿通信集、化学家罗伯特·波义耳通信集以及作家约翰·伊夫林（皇家学会创始人之一）的通信集等。另外皇家法令、王室文告以及教区所呈枢密院的死亡统计与报告等均有传世。籍此，后世的学术界也对1665-1666年的大瘟疫有所了解与研究，最出色的的要数罗德·穆特与多萝西·穆特夫妇所著的《大瘟疫》。
《瘟疫年纪事》（也有版本译作《伦敦大瘟疫亲历记》），丹尼尔·笛福著
循着时人的记录与后人的研究，我们大致可以窥见那场疫病带来的严重危害及其社会应对。
1665年初的伦敦与往年没有什么两样，气候条件与生产生活一如既往。但是不幸的是在4月，一个叫卢贝卡·安德鲁斯女子的死亡引发了警惕，当人们在寻找她的死因时发现，同样的死亡症状已在伦敦的码头和穷人区之一的圣吉勒斯教区出现过很多。发生瘟疫的消息瞬间传遍了伦敦的大街小巷，很快，疫情也从码头和穷人区传布到整个伦敦。
鼠疫无药可救，那时的人们知道染病就等于死亡，于是人人自危。随着疫情的扩散，社会恐慌、谣言也在摧毁着这座城市，传闻说伦敦每周死亡在三千人以上，根据当时最权威的作家、统计学家约翰·格兰特的统计，从10月份开始，每周的死亡人数开始上升为1000人左右。作家托马斯·维森特在《城市中上帝的可怕之声》中曾做了这样的描述：“秋天到来时，人们就像那落叶，被可怕的风所摇撼，他们随风倒下去了，如落叶一样越积越厚。商店的门关了，路上的行人消失了……几乎每一处都是沉寂……没有马的嘶叫、没有车辆的行踪，没有物品的供应，也没有顾客的喧闹声……从来没有如此之多的丈夫和妻子共赴黄泉，也从来没有那么多的父母携带着他们的孩子一起踏上死亡之路。”之后每周死亡人数继续攀升，时有回落，高峰期的死亡人数已达到每周7000人左右。当时以及后来学者的研究表明，大约有8-10万伦敦人死于这场瘟疫。
伦敦人当然没有坐以待毙，大多数人选择逃离伦敦，对于那些极为富有的人来说，应当是可行的，因为他们在乡间有别墅。对于社会下层来讲，出逃并非就能活命。但是不管上层还是下层，逃难之路都是困难重重。由于出逃伦敦的人可能携带鼠疫，使得周围城镇的人惶恐不安。他们对伦敦实行封锁，关闭河道，锁住城门，甚至在主要的路口派人把守，坚决不接纳来自伦敦的难民，甚至还扔下石块驱赶他们。一切来自伦敦的信件在阅读之前都要放到水中漂洗和火上烘烤，“瞥一眼伦敦人戴的扁平帽或者是衣服的衬领，会令一个村子的人不寒而栗。”甚至当一个垂死的伦敦人爬进城外一所农场小屋里奄奄一息时，当地人吓得挖了个巨大的坑穴，将整座房屋连同病人一起埋了。有亲缘关系的人，一般也不会收容自己从伦敦而来的染疫亲戚，对于没有感染疾病的伦敦亲戚，他们往往也退避三舍。亨利·纽科姆的表兄从伦敦来到兰开斯特，纽科姆打算赶走他，就对表兄下了委婉的逐客令，后来回忆起这件事来，他是这么说的，“这么做我也很难过，因为他们说没有警察的同意不能够收留人或者是货物……因此，那晚我让他到客栈里住，让他待在那里，告诉他一直等到我得到警察的同意为止，后来再也没有见到他。”
不仅普通人会逃，教会人员、政府官员不少也选择了逃跑。
除了逃离带来的社会失序、伦理道德缺失之外，鼠疫还带来了经济危机。集市、邮局、皇家汇兑处都歇业了；绸布、尼龙商逃亡去了，昔日繁华的华特林大街也空空荡荡。最不应该的是杂货商也跑了，生活用品供不应求，导致物价极度上涨。
面对这些，医疗界几乎无计可施。虽然17世纪被称为医学革命的世纪，但那是基础医学理论革新的时代，临床医学并没有取得突破性进展，治疗的手段仍旧因循着古典时代，催吐、通便、放血等是通用的方法。这些方法当然没有什么效果，反过来会加快病人的死亡。更为糟糕的是，在疫病发生时，医生们也大都逃跑，这就加剧了本已社会恐慌与混乱，也使教会医学、民间医学甚至巫术和魔法乘机大行其道，开始吹嘘各种疗法，结果大都是送病人提早上路。
既然医学不能提供有效的防治方法，阻止鼠疫的蔓延就是最关键的事情，那就是隔离。王国政府与伦敦市政当局从疫情发生之时，就进行了积极的应对。首先是伦敦市长发布了市长令，很快市政厅也发布了防疫指令。要求感染疫病的家庭自行隔离，不得离开家门。安排检查者调查哪家感染了疫病，由检查者通知警察进行隔离。政府会为被隔离的家庭会安排两名岗哨，一名值日班，一名值夜班，防止有人出逃。枢密院还责成伦敦市政当局安排人员搜查尸体，需要诚实可靠，上报数据准确。因为搜尸人直接接触尸体，所以不得兼职其他任何公共性事务，这些搜尸人一般由社会下层的妇女担任。对家庭里隔离的人员会安排护理人员来照顾，并负责给患者家庭分发食物。当时没有护士这一行业，伦敦下辖的教区一般会雇用家庭贫困的妇女来担当此职。如果护理者负责的患者死去，护理者需要被隔离28天，在此期间不得外出，不得与任何人接触。染疫的人死去之后，葬礼只能在夜里举行，死者家属之外的任何人不得参加，如若违反，将被隔离甚至投进监狱。后来因为疫死者太多，枢密院命令集体挖坑埋葬。死者的衣物不可以被再次使用，如果有人穿戴了死者的衣物，此人需要被隔离20天。伦敦当时有五座用于隔离的医院，能提供的床位是600个。运送患者的交通工具是马车，由政府雇用的马车夫运送到隔离医院。马车夫在结束工作之后，马车与车夫的衣物需要晾晒5-6天。除了人员隔离之外，政府还关闭剧院、禁止集会，同时关闭港口，进行海港与内河口岸的隔离与检疫。
除了隔离之外，在疫病期间，伦敦市政府还进行了公共卫生事务的安排。首先是清洁运动，安排清道夫清扫街道（下图是清道夫誓词），招募拾荒者清理垃圾运到城外。同时政府还建议捕杀各种可疑的动物，因为当时不知道老鼠传播了疾病，在瘟疫期间，市民捕杀了4万条狗，另外惨遭捕杀的还有猫、猪、鸽子等，当然，老鼠若被发现也会被杀掉。公共卫生方面的重要事务之一还包括编制每周死亡人数统计表，以便及时了解疫情的情况与规律。
清道夫誓词
由此可见，在1665-1666年伦敦的防疫措施是比较细致完备的，这是经历了150多年（从1518年亨利八世时第一个王国文告开始，王国政府取代教会开始了近代国家的公共卫生行动）的经验积累才基本定型的。
1666年9月之后（8月份还有疫死者），瘟疫停止了，从此之后，在伦敦甚至英国再也没有发生鼠疫。有学者称，那与9月2-5日的伦敦大火有关，有人称那是一场阴谋的大火，可以一举多得，既能烧毁贫民区（因为穷人是主要的染疫者，那时候瘟疫又被叫做“穷人病”），又能栽赃天主教……。最后大火烧掉了一半伦敦城，贫民区质量低劣的房子所剩无几，藏匿在贫民区的老鼠被烧得一干二净。重建伦敦城使用的主要是石头，而不是中世纪的木头，老鼠的栖身之所没有了，所以鼠疫再也没有发生。但是这些观点仍需要更多的证据作为支撑才能自圆其说。
伦敦大火对于鼠疫的消失无疑是有意义的，可能意义重大。但是伦敦人为防疫所付出的行动同样不能抹杀。虽然鼠疫的发生有着生物学医学的原因，但是它的蔓延确与人文、社会环境连接在一起。伦敦防疫的推行有效地控制了鼠疫的蔓延，虽然也出现了社会各界对严格隔离制度的不满、部分宗教界人士的批判以及医疗资源缺乏、隔离医院收治能力有限等问题，但是无疑，这是后来英国乃至西方国家公共卫生机制的模板：有组织的隔离制度、疫情上报制度、环境卫生整治制度以及适时的医疗救助制度等在此奠定了基础。
