3 心理治疗的神经生物学基础
3.1 概述
心理治疗为受过专业训练的治疗师，通过与来访者建立一种职业性的关系，进而帮助来访者解决情绪上的困扰、纠正其错误认知、改变不良行为、促进其人格的成长和发展的过程。尽管心理治疗已经历了漫长的发展，但是，从实证的角度证明心理治疗对重性精神疾病的有效性还是最近十几年的事情。近年来，心理治疗在临床上广泛使用，已被证明对多种精神障碍具有显著的效果。例如，通过临床试验研究发现认知行为疗法以及人际关系疗法能够有效地治疗轻、中度的抑郁症，而且，心理治疗合并药物治疗比这两种治疗方法中任何单一治疗都更有效，疗效也更持久。再如，即便是针对比较严重的精神障碍，如精神分裂症，心理教育或者认知—行为治疗也能增加患者服用药物的依从性从而减少患者住院的频度。
然而，我们对心理治疗的神经生物学机制仍然所知甚少。近几十年来，神经科学已经有了迅猛发展，这些知识增加了我们对精神疾病的病因、病理学以及药物治疗学机制的理解，同时，也为开发新型有效的治疗药物作出了重大贡献。但是，心理治疗如何作用于大脑，通过大脑内的哪些神经生物学机制影响个体的认知信念、情绪情感以及意志行为，心理治疗是否与药物治疗作用于相同的脑区，如何把心理治疗与药物治疗整合到临床实践中等问题仍充满未知数，也极具挑战性。因此，研究心理治疗的神经科学基础，具有以下三个方面的意义：第一，从神经科学的角度客观地评价心理治疗的过程及效果；第二，理解心理治疗的神经科学机制；第三，从神经科学的角度为心理治疗寻找新的治疗靶点和途径。
最近几十年的研究显示，成年期大脑依然具有产生新的神经细胞的能力。这一发现，打破了固有的成年脑细胞一旦丧失便不可逆转的陈旧观念。研究表明，即便在成年期，海马和嗅球等部位仍然会产生新的神经细胞，而且，这一现象可以在所有哺乳类动物大脑中发现。另外，环境刺激能够调节成年大脑的神经再生，例如，自发性运动、与海马有关的学习活动、丰富的环境等“积极的体验”以及抗抑郁药等都能够增加海马的新生细胞的数量。相反，严重的或慢性持久的应激、生命早期的创伤体验以及很多精神疾病都可能破坏大脑的神经再生的能力。从这个意义上讲，环境可以引起大脑神经可塑性的变化。
神经可塑性是指由于经验而引起的大脑结构和功能的改变。近年来，不良的环境刺激对大脑的消极影响的研究已经愈发深入，同时，人们也认识到，良好的环境、积极的心理体验以及适度的情绪挑战也可以视为对大脑的良性刺激从而优化神经可塑性。心理治疗对个体的信念、情绪状态与行为的影响核心机制是学习的过程。因此，有人将心理治疗称之为“发生在治疗关系中的一种可控形式的学习”，而且，从神经生物学的角度看，心理治疗的神经生物学机制就是学习的生物学机制的“一个特殊例子”。有学者推测，心理治疗的学习过程可能引起大脑突触活性和相关的神经生理活动的改变。例如，对焦虑症有效的心理治疗可能在大脑中产生新的知觉和新的协同记忆以替代以往产生焦虑反应的神经连接。
最近几十年来，神经影像学技术获得了长足的发展，能够无创地研究大脑结构和功能。这些技术包括磁共振（MRI），正电子放射断层造影术（PET）、单光子发射计算机化断层显像（SPECT）等。利用这些技术，研究者对心理治疗产出的大脑神经可塑性的变化进行了一系列研究，增进了我们对心理治疗效果的神经生物学机制的理解。限于篇幅，下文只就强迫症、焦虑症以及抑郁症的心理治疗的神经影像学研究作一简要介绍。
3.2 心理治疗的神经影像学研究
3.2.1 强迫症心理治疗的神经影像学研究
以往诸多研究显示，强迫症与眶额叶皮质、前扣带回及尾状核的代谢亢进相关。在大量针对强迫症心理治疗的脑影像学研究中，L·R·巴克斯特（Baxter，L.R.）第一个证实行为治疗和药物治疗一样，可以改变上述脑区的活性。该研究利用FDG-PET检测了18例患者在接受行为治疗（9例）或氟西汀治疗（9例）前后静息状态下脑代谢率的变化，同时，该研究还设计了4名未接受过任何治疗的健康受试者作为对照组。研究者发现，在行为治疗和氟西汀治疗的有效者中，右侧尾状核的糖代谢率与治疗前相比是下降的，而在治疗无效者及健康受试者中并没有发现这种改变。因此，作者推测，这种下降可能是良好愈后的特异性指标。此外，在氟西汀治疗有效的患者中，强迫症状的改善程度与右侧尾状核代谢率的改变具有显著的相关性；在行为治疗有效的患者中，也可发现类似的倾向性，虽然未达到统计学差异。而且，在治疗有效的患者中，眶额叶皮质与同侧的尾状核和丘脑的活动性在治疗前具有显著的相关性，这种相关模式也是治疗有效性的特异性指标。这些结果表明，心理治疗的影响可能类似于药物治疗，不仅影响不同脑区的激活，而且也影响于脑区间的连接。在随后的一项研究中，该研究小组追加了9例行为治疗的患者，再次发现了右侧尾状核的糖代谢率的减少。此外，如果将这两部分研究数据合并起来分析，还可以发现左侧尾状核的糖代谢率减少，与右侧尾状核的改变相类似，这些结果仍然只表现在治疗有效的患者中。
有趣的是，在另一项研究中，却发现了完全相反的结果。艾薇拉·阿波斯托洛娃（Ivayla Apostolova）等使用PET比较了16例诊断为强迫症的患者采用盐酸帕罗西汀（9例）或认知行为治疗（7例）在静息状态下及症状活跃期的脑局部糖代谢率。研究显示，随着治疗的进展，治疗有效者右侧尾状核的糖代谢率增加，并且增加的程度与症状的改善程度相关。作者认为，右侧尾状核活性增强可能与这些早发的强迫症患者伴有抑郁症状有关。随后一项研究也得到类似的结果，作者使用PET联合事件相关设计，分析了10例强迫症患者及10例健康受试者在认知行为治疗前后，在概率反转学习任务中的脑区活性的变化。结果显示，与健康受试者相比，强迫症患者在治疗后眶额皮质及右侧壳核活动反应性降低，而右侧尾状核活性增高；与部分改善的患者相比，有明显改善的患者在苍白球区域的激活程度上有小幅度的增加。
山西智明（Tomoaki Yamanishi）等采用SPECT联合静息状态范式，探索有效与无效的认知行为疗法对强迫症患者脑区代谢的改变，这些患者在入组前至少使用了3个月SSRI（5-羟色胺再摄取抑制剂）类药物治疗，但无明显疗效。在认知行为疗法治疗前，治疗有效者与无效者的脑区代谢无明显差异。在治疗后，有效者左侧内侧前额叶皮质及双侧额中回的活性降低。而且，有效者在认知行为治疗前双侧眶额叶皮质的相对血流量与强迫症状改善程度显著相关。作者推测，认知行为治疗可能改变内侧和中部额叶皮质的相对血流量，治疗前眶额叶皮质的激活程度可以预测认知行为治疗的预后效果。这一假设被J·奥尼尔（O'Neill，J.）等的研究所支持，他们运用磁共振波普技术（Magnetic resonance spectroscopic，MRSI）研究了高强度的认知行为疗法对强迫症患者扣带回神经化学的影响。强迫症患者在经过每周5天的认知行为治疗4周后，强迫症状明显好转。其治疗后左侧前中扣带皮层的谷氨酰胺显著减少。另外，其右侧前扣带回前膝部的N-乙酰天门冬氨酸和N-乙酰天门冬氨酰谷氨酸在治疗前明显低于健康受试者，但治疗后显著增加，而且治疗前的量与治疗后强迫症严重程度的改变呈负相关。
总之，尽管影像技术的不同可能导致结果的差异，大部分的研究支持心理治疗改变了尾状核、眶额叶皮质的活动模式，这种改变效应在治疗有效者的大脑尤为明显。
3.2.2 焦虑症心理治疗的神经影像学研究
大量的基础研究和临床研究都表明，杏仁核在恐惧和焦虑反应中扮演着重要角色，同时，海马也是焦虑和恐惧的神经回路中的重要组成部分，参与创伤记忆的巩固和恢复、行为抑制及痛苦情境的分析。大脑杏仁核和海马是传统抗焦虑药物治疗的主要目标。对焦虑症心理治疗的神经影像学研究显示，心理治疗改变了这些脑区的活性。影像学研究还表明，心理治疗同时也影响了其他的一些脑区，如前脑岛、背侧和前喙扣带皮质、躯体感觉区及枕顶叶等。弗马克·托马斯（Furmark Tomas）等研究了18例社交恐怖障碍患者，观察认知行为治疗或西酞普兰治疗对局部脑血流量变化的影响，发现两组治疗后症状的改善程度与双侧杏仁核、海马及海马旁皮质激活的减弱具有相关性，表明心理治疗和药物治疗作用于共同的与疾病相关的重要脑区。这项研究中还设置了一组等候治疗组，研究未发现该组患者有症状及脑神经功能的改变。另一项研究也得到类似的结果，R·戈尔丁·菲利普（Goldin Philippe，R.）等采用静观减压法（mindfulness-based stress reduction）治疗16例社交焦虑症患者，经过治疗后，发现患者症状明显改善，且右侧杏仁核的激活程度显著降低。在心理治疗应用于特殊恐怖症治疗的研究中，安妮·席恩（Anne Schienle）等采用认知行为治疗对蜘蛛恐怖症的患者进行了2周的治疗，其中26例恐怖症患者被随机分为治疗组（12例）和等候治疗组（14例），此外，还有25例健康受试者作为对照组。在治疗前，fMRI显示在暴露于恐怖对象时，蜘蛛恐怖症患者与健康受试者相比，杏仁核和纺锤体激活增加，内侧眶额皮质激活减少，治疗后，蜘蛛恐怖症治疗者暴露于恐怖对象时与等候治疗者相比，内侧眶额皮质激活增加，杏仁核及脑岛激活减少。同研究小组在之后进行的随访研究显示，上述研究中接受认知行为治疗的10例患者再次观看同样的恐怖照片时，临床相关症状明显减少，说明认知行为治疗的长期改善效果明显。另外，这些患者内侧眶额叶皮质激活程度显著增强。而内侧眶额叶皮质恰恰是情绪自我调节和强化刺激—反应联结的关键；因而，席恩等人推测，认知行为治疗持久的效果主要是由于对内侧眶额叶皮质功能改善所致。
此外，还有一些研究报道了心理治疗在惊恐障碍患者治疗中的研究结果，例如，J·布拉格（Prasko，J.）等利用PET联合静息状态范式研究了认知行为治疗或抗抑郁药物治疗惊恐障碍患者引起的脑区糖代谢的变化。在这项研究中，12例惊恐障碍患者被随机分为认知行为治疗组（6例）和抗抑郁药物治疗组（6例）。治疗后，两组患者症状明显改善且两组间改善程度无显著性差异。两组脑区糖代谢的改变结果也类似，包括右侧后扣带回、左侧前额叶、左侧颞顶叶及左侧枕叶的糖代谢率升高；与之相对，双侧额叶、右侧颞叶及右侧枕叶糖代谢率降低。在随后的一项重复研究中也得到类似的结果，酒井康由纪（Sakai，Y.）等同样采用PET联合静息状态范式研究12例认知行为治疗对惊恐障碍患者成功治疗后，发现双侧内侧前额叶皮质活性升高，而右侧海马、左侧腹侧前扣带皮质、左侧小脑及脑桥活性降低。由于这两项研究缺少正常对照组，一定程度上影响了结果的解释。此外，曼弗雷德·E·贝特尔（Manfred E.Beutel）等采用心理动力学疗法治疗惊恐障碍患者，并用fMRI联合内隐联想测验进行了GO/NO-GO的范式研究。在治疗前，惊恐障碍患者（9例）负性词汇引起的海马与杏仁核激活程度高于健康受试者（18例），而前额叶激活程度低于健康受试者。作者推测，在危险情境下，边缘系统功能亢进及额叶皮质功能低下导致的额叶—边缘系统回路的功能失调，可能是造成情绪和行为调节失常的基础。治疗后，惊恐障碍患者的恐惧相关症状显著改善，额叶—边缘系统激活模式恢复正常。上述这些研究的结果表明，心理治疗干预焦虑症的机制主要是减弱了边缘系统的活动水平，增加了额叶皮质的活动。
3.2.3 抑郁症心理治疗的神经影像学研究
亚瑟·L·布罗迪（Arthur L.Brody）等在2001年第一个采用脑影像学研究心理治疗对抑郁症患者脑功能的影响，并报道了帕罗西汀或人际疗法治疗对抑郁症患者脑区糖代谢的变化。他们使用帕罗西汀或人际关系疗法对抑郁症患者治疗12周，结果表明两种方法对抑郁症均有效，而帕罗西汀治疗的改善程度更大。研究还发现，治疗前抑郁症患者前额叶皮质、尾状核及下丘脑活动水平比健康受试者高，使用上述两种方法治疗后，患者前额叶皮质（帕罗西汀改善双侧，人际疗法主要改善右侧）、左侧前扣带回活动水平降低至正常，而左侧颞叶代谢水平升高至正常水平。另外，戈尔达普尔·金伯利（Goldapple Kimberly）等采用认知行为治疗也报道了类似的结果。在该研究中，抑郁症患者被分为认知行为治疗组或帕罗西汀治疗组。在认知行为治疗干预后，患者背侧、内侧及腹侧前额叶皮质活性降低，海马、背侧扣带皮质活性增加。H·肯尼迪·西德尼（Kennedy Sidney，H.）等在一项认知行为治疗与文拉法辛治疗对抑郁症患者大脑糖代谢率影响的随机对照研究中，得到类似的结果。该研究使用认知行为治疗和文拉法辛分别治疗12例抑郁症患者，并持续16周。结果显示，认知行为治疗有效率为7/12，文拉法辛治疗有效率为9/12。PET结果表明，治疗有效的患者双侧眶额回以及左侧内侧前额皮质的糖代谢率有所减少，右颞顶叶的糖代谢率则有所增加。作者推测，认知行为治疗可回调皮质—边缘系统联合区的糖代谢率，而文拉法辛治疗还调整了其他皮质区及纹状体区的糖代谢率。相比之下，在D·马丁·斯蒂芬（Martin Stephen，D.）等关于人际关系疗法（13例）或盐酸文拉法辛治疗（15例）对抑郁症患者脑区血流变化影响的研究中，没有发现治疗后前额叶皮质活性的改变。该研究采用上述两种方法，并持续治疗6周，结果表明，两种治疗方法对抑郁症患者均有效，但文拉法辛治疗症状改善更多。文拉法辛治疗后，激活了右侧后颞叶和右侧基底核；而人际疗法治疗后，激活了右后扣带回以及右侧基底核。另外，还有研究报道短期精神动力学疗法对抑郁症患者中枢神经传导的影响。例如，H·卡尔森（Karlsson，H.）等比较了氟西汀（15例）与心理治疗（8例）对5-HT1A受体密度的影响。治疗后，两组患者抑郁症状明显改善，心理治疗组患者背外侧前额叶皮质、腹外侧前额叶皮质、腹侧前扣带回、颞下回、岛叶皮质及角回的5-HT1A结合力升高。在接下来的一个类似研究中，J·海沃恩（Hirvonen，J.）等报道了短期精神动力学治疗与氟西汀治疗对抑郁症患者纹状体及丘脑多巴胺受体D2/3的影响。结果显示，两组治疗对抑郁患者的症状均有显著改善作用，但两种治疗方法对腹侧纹状体及纹状体亚结构的D2/3受体结合力无显著影响。此外，氟西汀治疗增加了丘脑D2/3受体的结合力，但是增量与抑郁症状的改善无显著相关。布希姆·安娜（Buchheim Anna）等报道了15个月长期心理治疗对抑郁症患者额叶—边缘系统功能的影响。他们采用心理动力学治疗抑郁症患者15个月，fMRI结果显示，治疗后与治疗前相比，抑郁症患者前部的海马、杏仁核，扣带回膝上部、内侧前额叶皮质激活减少，尤其是内侧前额叶皮质活性的下降与抑郁症症状的改善呈密切相关。吉村信培（Shinpei Yoshimura）等研究表明，认知行为治疗改变了抑郁症患者与自我参照加工过程相联系的内侧前额皮质和腹侧前扣带回的活性。他们采用认知行为治疗（抑郁症患者23例，健康受试者15例）治疗患者12周，通过fMRI观察情绪特征词语的自我参照加工任务。结果发现，认知行为治疗对抑郁症患者普遍有效：治疗前，抑郁症患者在自我参照加工“消极词语任务”中，比正常人在内侧前额叶皮质中激活程度高；治疗后，抑郁症患者的内侧前额叶皮质及腹侧前扣带回在自我参照加工的“积极词语任务”中，比正常人的激活程度要高，而对消极词语激活程度减低。综上，心理治疗可恢复单相抑郁症患者额叶—边缘回路的功能失调。而且，心理治疗与药物治疗似乎是通过不同的神经回路发挥治疗作用的。
总体而言，心理治疗倾向影响上游的额叶皮质等脑区，减少信息处理过程的功能失调，而药物治疗主要调节下游的边缘系统及腹侧区，调节情绪以及对环境刺激的关注。
3.3 神经可塑性：大脑与环境的相互作用以及心理治疗对大脑影响的可能机制
美国哥伦比亚大学教授、神经生物学家、精神科医生、2000年诺贝尔医学及生理学奖获得者埃里克·坎德尔（Eric Kandel）曾经提出“精神医学新的思维框架”，通过对近年来重要的神经科学研究进展的回顾，指出指导精神医学未来发展以及关于大脑与环境关系的几个重要的思考原则，包括：1.所有的精神过程都是大脑运作的结果；2.基因及其产物是大脑中神经元相互连接方式的重要的决定因素；3.基因本身并不能解释所有精神疾病的不同表现方式；学习和经验能够改变基因的表达；4.通过学习而产生的基因表达的改变影响了神经元连接的类型；5.心理治疗产生了长期的行为变化，这种改变是通过学习发生的，它使基因表达产生变化，其结果影响了突触结合的强度，导致大脑结构的改变。
在这个思维框架中，明确地肯定了学习和经验对大脑神经可塑性的影响。它包含着以下几个方面的重要信息：大脑不是一成不变的，它不断地接受来自外界的信息（好的或坏的）并积极地进行调整；好的信息和经验（例如心理治疗）可以对大脑的功能甚至结构产生积极影响，为大脑适应环境的挑战作出贡献；大脑与环境、生物学与心理、器质与功能实际是一个统一体，它们相互依赖、相互影响；自古以来，横亘于生理与心理的壁垒可能因为神经生物学研究的进展而被打破，并将生物—心理—社会这三个层面统合在脑科学的框架之中。
