汉光武帝刘秀建武二十五年（四九年），伏波将军马援出征“五溪蛮”时，病死在军中，马援的妻子这时已经病逝，家中只剩下一群年少的儿女。
父母双亡，谁也不再把这群孤儿弱女放在眼里，同僚诬谤，权贵侵侮，马家的势力眼看着一天天衰败下去。马援的侄子马严为此又气又恨，于是向祖母建议将几个堂妹送到宫中去，免得受人欺侮。太夫人觉得这也是个办法，就答允了，并回绝了窦家的婚约。
马援共有三个女儿：大女儿十五岁，二女儿十四岁，小女儿只有十三岁，都很有家教，孝顺小心，婉静知礼，而且生得俊秀美丽。尤其是那个小女儿，长相特别出众，那满头乌丝，绾起四个大发髻还要绕上三匝。她年龄虽少，可是从小失去父母，锻炼得能够吃苦耐劳，生性不好游乐，处事也老成干练，很令人佩服。
光武帝一眼便看中了马援的小女儿，将她选配到了太子刘庄宫中，成了太子妃。别看这马妃年仅十三四岁，可是在太子宫中，对上奉承阴皇后，对周围应付同列，都小心有礼，上下左右都相处得和睦安宁，从不生事。这样一来，就更得皇帝、皇后和太子的宠爱了。
光武帝去世以后，太子刘庄继位，马妃被封为贵人。马贵人从小身体就不大好，常常得病，入宫多年也没有生育。宫中贾贵人在太子刘庄继位前一年就生下了一个儿子，刘庄见马贵人不能生育，就让她抚养了这个孩子。
马贵人对这个孩子尽心抚育，视若亲生。她见到刘庄子嗣不盛，常常为此担忧，不仅不专宠骄妒，而且千方百计让刘庄广幸妃嫔，其中只要有刘庄喜欢的，她都给予格外的照顾。这样一来，她的威望反倒更高了。
永平三年（六〇年）大臣们请立皇后，汉明帝刘庄还没发话，皇太后阴丽华就说话了：“马贵人德冠后宫，若要立皇后，就是她吧。”于是将她立为皇后。
