加西亚·马尔克斯住在圣安赫尔因小区洛马斯街19号。这位作家称他的书房为“魔巢”。魔巢里烟雾弥漫，他在里面与魔鬼角力。
在那18个月里，加西亚·马尔克斯夫妇经济上捉襟见肘。他把写专栏和写剧本的钱都花在了家里。梅赛德斯在家里管钱，成天精打细算，为孩子们买吃的和买穿的。等钱花完之后，她要另想办法。阿尔瓦洛·姆蒂斯继续伸出援手，借给她一些钱，其他朋友也是如此。后来加西亚·马尔克斯回忆说，他手里的钱连影印和邮资都不够。等小说脱稿时，他们负债10,000美元（大约120,000墨西哥比索）。梅赛德斯总是丈夫力量的源泉，请求房东允许他们七个月之后再付房租。彼得·汉米尔在写到梅赛德斯时表示：“她帮助他在身边建起一道墙来，保护他的隐私，保证他生活安逸，让他安心写作。”
传说加西亚·马尔克斯在写作的过程中把自己关在魔巢里足不出户，实情未必如此，1966年3月，他就赶到卡塔赫纳电影节上出席了Tiempo de morir（《死亡时刻》）的首映式。他在维拉克鲁斯上船，驶向那座古老的加勒比小城，那里是他在报上发表专栏文章的地方。他借此机会拜访亲朋好友，从创作中抽身出来，歇息片刻。虽然加西亚·马尔克斯对阿尔图洛·里普斯坦导演的影片并不是百分之百地满意，但这部片子还是得了一等奖。他又赶到波哥大和巴兰基亚，曼多萨在巴兰基亚的办公室里接到加西亚·马尔克斯打来的电话，令曼多萨感到意外的是，马尔克斯说他正在曼多萨的家里喝威士忌。他向曼多萨和阿尔瓦洛·萨姆迪奥提到了那部小说，暗示说这部作品是个分水岭。“我或是大获成功或是摔个嘴啃泥。”
小说手稿1,300页，他每天连续写作八小时，加西亚·马尔克斯估计，他扔掉的稿纸又是手稿的两三倍。在长度相等的20章里，每章约20个页码，第三人称叙述——这叙述人是那个吉普赛人梅尔卡迪斯吗？——作者以令人震惊的准确性讲述了马孔多的兴亡，从地理的、时间的、政治的及文化的角度探索小镇马孔多。虽然小说在名字上写的是一百年，其实小说里发生的故事超过了一个世纪。布恩迪亚谱系里有几十个原型人物，与这些人物相关的又有好几千。
那种从属感塑造出布恩迪亚家族的每个成员及他们的附属人物，从奥雷良诺·布恩迪亚上校（以确有其人的乌里布为原型，他是哥伦比亚千日战争里的大英雄）到俏佳人雷米迪奥斯，她拥有倾城倾国的长相，后来飘上天堂。小说还写了一场黄花雨、一个吃土的女人，一个未卜先知者和妄图为上帝拍照的人。故事里挑大梁的是乌苏拉·伊瓜兰，这个女子脚踏实地，为人很有耐力，在马孔多她是与大自然最接近的人。大自然让这个家族几乎漂浮了一个世纪。漂浮但又未必同心：乌苏拉的后人不知何谓真正的爱。
马孔多（Macondo）这三个字原是种植园的名字，当年加西亚·马尔克斯与母亲乘坐那列黄色的火车返回阿拉卡塔卡，他看见乡间的那片土地。这三个字清楚地写在大门上，他在《活着为了讲故事》里提到了马孔多：“自从我和外祖母首次外出，这几个字就吸引了我的注意力，但我进入成年之后才发现，我喜欢这个名字里那诗一般的韵味。我从未听到有人说过这几个字，也没问问自己这几个字的意思。”后来他在《不列颠百科全书》里发现，在非洲的坦噶尼喀有个游牧民族被称为马孔德（Makonde）。他相信马孔多几个字就是这么来的。这些灵感到底在多大程度上左右了《百年孤独》的走向？大概还是在最潜意识的层面上。小说一开始，马孔多还是哥伦比亚加勒比海边一座不值一提的小村，村上有20几户人家，依河而居，清澈的河水从硕大的鹅卵石上流过，那些鹅卵石宛如史前的蛋蛋。马-孔-多这几个字在小说开始的地方出现之后令人耳目一新：这个名字连同名字指代的地点好像出自必然。原始的、伊甸园般的特点才是这个名字的弦外之音，仿佛这个地方在世界的边上，从未被西方文明触碰。
