屈出律的残暴行径使他成为中亚各地伊斯兰势力的死敌。于是花剌子模政权把瓜分中亚土地的预谋改成了对屈出律的彻底驱逐。屈出律再也无法继续待在国都虎思斡耳朵。1215年秋，他迁都喀什噶尔，正式建立了自己的乃蛮政权。
屈出律在喀什噶尔城大肆搜索并杀戮原喀喇汗王朝的贵族与宗教界上层人士，然后又让自己的乃蛮士兵住进城中每户居民的家中，奸淫掳掠无恶不作。接着，屈出律又下令在喀什噶尔一带封闭清真寺，禁止穆斯林的礼拜和集会，并对居民们宣布：要么改信佛教，要么改穿契丹人服装，二者必择其一。百姓敢怒不敢言，心中怨恨。
1218年春，成吉思汗为掌握、畅通中亚及西域商贸路线，以花剌子模劫留蒙古贸易商队、辱杀成吉思汗派去责问的使臣为由，兵分两路出征西域。成吉思汗麾下大将哲别率两万铁骑，南下喀什噶尔征讨屈出律。
哲别兵至垂河（今吉尔吉斯斯坦之楚河），屈出律闻风而逃。哲别向西域民众宣传信教自由，开放被封的清真寺，反复申明，蒙古军只抓屈出律，不要任何东西。伊斯兰教徒纷纷起义，蒙古军所到之处，民众大开城门欢迎。哲别进城宣布不抢、不烧、不杀的政策，军纪严明。
屈出律意欲与哲别的铁骑在喀什噶尔决战，但军队士气已衰，拒绝出战。哲别的军队还没到，屈出律便弃城而逃，从者仅三人，沿途居民都唾弃他，无人肯收留。哲别紧追不舍，悬赏缉拿屈出律。
万般无奈，屈出律逃到深山里，被猎户包围活捉，交给了哲别帐下的先锋官。统治了西域八年的一代暴君屈出律，被哲别处死。西域之地，尽属蒙古帝国。
1219年6月，成吉思汗亲统大军从额尔齐斯河出发，越过阿尔泰山，经别失八里（今新疆吉木萨尔北破城子）、仰吉八里（今新疆马纳斯西北）、天地（今新疆赛里木湖）、畏兀儿（今新疆东南地区）、阿力麻里（今新疆霍城西北）、哈剌鲁（今哈萨克斯坦伊犁河以北地区），西域诸王派兵相随，共20万人，号称60万大军，征讨花剌子模。花剌子模国王摩诃末与大臣议定，命各城坚壁清野，不出战。
成吉思汗兵分四路：第一路由察合台、窝阔台两位王子率领，直扑讹答剌城；第二路由长子术赤将之，为右路军，侧攻毡的城；第三路为左路军，侧击别纳客忒城，由阿剌黑等三将统领；成吉思汗与幼子拖雷率中路，进攻不花剌（今布哈拉）城。四路大军，同时全线出击。
一年间，蒙古铁骑攻城陷阵，势如破竹，横扫花剌子模，继而又攻陷呼罗珊（西南亚古地名，今伊朗大部）、阿富汗等地。同时，大将哲别与速不台率两万军穿越阿塞拜疆、高加索一直到俄罗斯南部第聂伯河畔，转战二年后，又神奇般回到中亚锡尔河北的草原与大军会合。成吉思汗西征，历时5年，征服了中亚强国花剌子模，取得重大胜利。
成吉思汗确立对西域的统治，几乎是与军事征伐同步进行的。每当蒙古大军攻下一城，取得一地，成吉思汗首先派置将帅，监守和抚绥该地的居民。
《元史·耶律阿海传》里记载：“下蒲华、寻斯干等城，留监寻斯干，专任抚绥之职。未几，以疾薨于位，年七十三……绵思哥袭太师，监寻斯干城。”耶律阿海攻下蒲华和寻斯干二城后，即被成吉思汗任命为“太师”，率军镇守于寻斯干城。他死后，次子绵思哥继任为“太师”，仍然监守于该地。
耶律楚材当时驻于寻斯干城（今乌兹别克斯坦的撒马尔罕），赋诗曰：
闲骑白马思无穷，
来访西域绿发翁。
元老规模妙天下，
锦城风景压河中。
花开杷榄芙蕖淡，
酒泛葡萄琥珀浓。
痛饮且图容易醉，
欲凭春梦到卢龙。
