公元649年（贞观二十三年）唐太宗驾崩，西突厥末主、瑶池都督阿史那贺鲁叛乱。公元651年，阿史那贺鲁自立为沙钵罗可汗，建牙帐在双河（今新疆博乐、温泉县一带）和千泉，总领十姓部落，控制西域各国。是年秋七月，阿史那贺鲁入寇庭州，攻陷金岭城及蒲类县，杀掠数千人。
公元657年，唐高宗派苏定方等征讨西域。是年冬十二月，苏定方率军至喀喇额尔齐斯河西，阿史那贺鲁举西突厥10万骑兵来拒。苏定方以唐及回纥万余骑兵迎敌。阿史那贺鲁见唐军人少，进兵包围。苏定方命步兵据守南面的高地，持长矛向外，自己领骑兵列阵于北坡。
西突厥骑兵三次冲击唐步兵方阵，唐军岿然不动。苏定方趁势纵骑兵反攻，阿史那贺鲁大败。翌日，唐军乘胜追击，十姓部落纷纷来降。
天降大雪，积雪极厚，唐将士请求雪停后进兵。苏定方认为正可趁天雪之机，攻敌不备。于是唐军冒雪昼夜兼程前进，至金牙山。从天而降的唐军攻破阿史那贺鲁牙帐，俘敌数万人。阿史那贺鲁渡伊犁河西逃。
苏定方踏雪夜追阿史那贺鲁那一幕堪称唐代著名边塞诗《塞下曲》的真实写照：
月黑雁飞高，
单于夜遁逃。
欲将轻骑逐，
大雪满弓刀。
苏定方追至碎叶河，尽夺阿史那贺鲁部众。阿史那贺鲁及子咥运逃至石国（今塔什干）苏咄城，城主伊涅达干将他们逮捕，送往石国。石国王将阿史那贺鲁父子交给唐将萧嗣业和阿史那元爽。至此，西突厥国亡。
此次唐军征伐阿史那贺鲁“收其人畜前后四十余万”。息兵后，苏定方令西突厥诸部各归所居，修复道路，设置邮驿，掩埋尸骨，慰问疾苦，划定部落地界，恢复生产，并将阿史那贺鲁掳掠的财物、牲畜等，全部归还原主。
西域就此平定。唐朝列其地为州县，疆域及于西海，原臣服于西突厥的中亚诸国纷纷前来归附，整个西域置于唐朝的掌控之下。
大唐王朝疆域广阔，全盛时期东至北朝鲜，西达中亚咸海，南至越南、北至蒙古高原。唐初因政治清明、经济发达、社会繁荣，边疆部族纷纷降附。
如何有效管理众多归附民族，成了唐王朝要紧迫完成的课题。于是唐朝仿汉朝西域都护府的建制在民族地区设置了九大都护府，分别是：安东、东夷、安北、单于、安西、北庭、昆陵、蒙池、安南。这项制度对后世产生了非常深远的影响。
都护的职责是“抚慰诸藩，辑宁外寇”，凡对周边民族之“抚慰、征讨、叙功、罚过事宜”，皆其所统，权力极大。
唐朝在西域设置了两大都护府：安西都护府和北庭都护府。
唐太宗为了加强对西突厥地区的管理，在640年攻破高昌国（今吐鲁番）以后，在高昌设立了安西都护府，管辖天山以南直至葱岭以西、阿姆河流域的辽阔地区。
公元702年，武则天为了进一步巩固西北边疆，在庭州（今吉木萨尔县）设立了北庭都护府，管辖天山以北包括阿尔泰山和巴尔喀什湖以西的广大地区。北庭都护设立后，所辖地区社会安定，农业、牧业、商业、手工业都得到空前发展，成为西北地区中心。公元713年，第二任都护郭虔瑾进驻北庭后，将所率军队编为田卒，开荒种地、屯垦戍边。
