589年，隋朝正式统一了中国，并开始经营西域。隋文帝时期，对西域实行“远交近攻，离强合弱”的策略，这是由深悉突厥内部情况的长孙晟提出的。581年，隋文帝派遣太仆元晖出使西域。元晖经伊吾道抵达西突厥的汗庭，赐达头可汗狼头纛（dào），达头派遣使者与元晖一同入隋朝贡，隋朝与西突厥达成联合。但隋朝与突厥的关系时亲时离，随着隋朝的灭亡，中原地区再次陷入战乱之中，突厥在北方的势力也就再一次迅速膨胀。
618年唐王朝建立，并迅速削平各地的割据势力，重新统一了中国。在唐太宗李世民继位之后，出现了史称“贞观之治”的盛世景象，中原王朝的实力增强，与突厥汗国的力量对比，开始出现了有利于中原王朝的逆转。
627年，东突厥属部回鹘、拔也古、薛延陀等部起兵反叛，颉利可汗遣突利可汗前往平叛。突利可汗却为薛延陀击败，遭到了颉利可汗的拘禁，这使得这两叔侄之间出现矛盾。突利可汗暗中和唐朝联络，表示愿意归附。
629年，突利和阴耐特勤、郁射设等突厥首领投降唐朝。颉利可汗已经处于众叛亲离的地步，唐太宗抓住这一时机，诏命兵部尚书李靖为定襄道行军总管，并州都督李绩为通汉道行军总管，任城王李道宗为大同道行军总管，华州刺史柴绍为金河道行军总管，检校幽州都督卫孝杰为恒安道行军总管，灵州大都督薛万彻为畅武道行军总管，共六路将领，领兵10万，于630年灭亡东突厥。
东突厥的灭亡，使得唐朝打通了前往西域的门户。但是，在河西走廊以南的吐谷浑政权还时常入侵河西地区，对丝绸之路造成严重的威胁。唐太宗在灭亡东突厥近五年后，派李靖和侯君集率兵发动了对吐谷浑的战争。吐谷浑大败，可汗伏允自缢而亡，伏允之子归降了唐朝，被唐太宗册封为西平郡王。
随着东突厥和吐谷浑这横亘在唐和西域之间的两大势力的最终消亡，唐朝顺利开通了一条稳定而又安全的通往西域的交通要道，接下来就是对西域诸势力的整合了。
一般认为，唐朝对西域地区的经营是从对高昌用兵开始的。
