公元102年，朝廷召班超归国，不久后班超病逝，享年71岁。班超病逝几年后，公元107年，东汉政府中的一些官员认为，西域路途遥远，管理费用太大，得不偿失。汉安帝听信了这些言论，下令撤销西域都护。匈奴又一次趁机南下占领西域，并煽动河西等地的羌人反对东汉政府，丝绸之路再次中断。东汉政府不得不又一次重估西域的重要性，于公元123年，派班超第三子班勇经营西域。
班勇，东汉将领，字宜僚，扶风安陵（今陕西咸阳东北）人，班超之子，生长于西域。119年，敦煌太守曹宗遣行长史索班率兵驻守伊吾（今新疆哈密一带），结果却遭到北匈奴与车师后部的联合攻杀。针对“索班之耻”，朝廷诏班勇议事，班勇认为应重设西域都护。于是123年，班勇被任命为西域长史，率500人出关经营西域。
124年，班勇对龟兹、姑墨（今新疆阿克苏一带）等国晓以大义及利害关系，使之降附。随后，班勇发兵攻打车师前部（今新疆吐鲁番一带），击走北匈奴，并在柳中（今新疆鄯善西南鲁克沁附近）实施屯田，以保障军事实力。125年，班勇又大破车师后部（今新疆吉木萨尔一带），斩其王军就，以雪索班之耻。126年，班勇率领西域兵马，大破北匈奴呼衍王，又击走北单于兵马，北匈奴向西逃遁，葱岭以东诸国再次归附。
就这样，在东汉政府对西域的“三绝三通”之后，西域与中原的联系终于有了保障，至此一直到东汉末年，中原与西域的丝路一直畅通无阻。
就在班超经营西域之时，当时中亚的大国——贵霜帝国，已开始与西域都护发生联系，并有过一次直接的军事冲突。
贵霜部属于原大夏的五部之一，后来逐渐强大并建立贵霜帝国。贵霜前两位君主一直忙于国内的统一战争，之后南下进攻印度，占领恒河上游地区，没有与中国发生联系。此时的中国东汉王朝也还没有重新经营西域，也就不可能主动与贵霜帝国发生关系。之后，贵霜帝国迎来了其历史上最著名的君主迦腻色迦一世（78—102年在位），这位君王在位时向西打败了逐渐衰落的安息帝国，向南继续进攻印度，向东与中国发生联系，逐渐建立了西起伊朗边境，东至恒河中游，北起锡尔河、葱岭，南至纳巴达河的辽阔疆域。也是在这位君主在位时期，贵霜与中国建立起联系。
在班超经营西域，打击依附匈奴的西域小国时，贵霜帝国曾出兵帮助西域都护。但是，公元90年，贵霜王向汉朝公主求婚，却被班超拒绝，贵霜王大为恼怒，遣副王（贵霜帝国实行双王制）谢率领7万兵马进攻班超。汉军由于人少，坚守不出，谢在搜掠无效的情况下，后勤补养出现问题，只得向龟兹求援。此举被班超识破，其求援士兵被班超的伏兵所杀，谢自知已无出路，便遣使请罪求和，班超同意，两国关系又重归旧好。至此，贵霜退至葱岭以西，两国保持着和平友好的关系。
