在那是非颠倒、黑白混淆的年代里，周恩来殚精竭虑，努力保护他所能保护的党内外干部。他以高超巧妙的斗争艺术保护许多人过关，使他们在惊心动魄的风浪里得到安全。
江青背着中央一线的领导同志，策划了评《海瑞罢官》，全国学术界一片哗然，周恩来也措手不及
1966年春，正当周恩来以很大的精力投入领导北方八省抗旱的时候，他没有想到，一场席卷全国的政治大风暴正在悄悄地袭来。这就是持续达十年之久的“无产阶级文化大革命”。
周恩来和其他中央“一线”领导人一样，对毛泽东一如既往地敬重和服从。长期以来经历的风风雨雨，使他们对毛泽东重大决策的正确性深信不疑，认为他总是比自己看得更远些，更深刻些。即便在某些问题上有不同看法，最后还是照毛泽东的主张去做，并且努力去理解和跟上他。
1965年9月30日，周恩来在人民大会堂宴会厅主持盛大招待会，隆重庆祝中华人民共和国成立16周年。毛泽东、刘少奇、宋庆龄、董必武、朱德、邓小平等都出席了。招待会上，周恩来致词说：
在过去的一年中，中国人民在社会主义革命和社会主义建设各个战线上取得了新的伟大成就，我国的工农业生产出现了新的全面高涨，我国国民经济进入了一个新发展时期。现在，我国人民展望着无限美好的未来，正在满怀信心地迎接将要在1966年开始的第三个五年计划。
显然，这时周恩来的注意力，依然集中在经过几年调整后已见成效的经济建设上。
然而，只隔一个月，“文化大革命”的导火索已点燃了。11月10日，上海《文汇报》突然发表姚文元的《评新编历史剧〈海瑞罢官〉》，对北京市副市长、著名历史学家吴晗进行严厉的政治批判。这件事震动了全国。
由江青等一手组织策划的这篇文章，发表前有意隐瞒了中央“一线”领导人。周恩来事先对这件事一无所知。江青后来说，他们为此“担了很大的风险”，“保密了七八个月”。
文章发表后，在学术理论界引起普遍的反对。但由于它得到毛泽东的支持，11月30日，在拖延20天后，《人民日报》奉命转载，把它登在“学术研究”栏内。同时发表经周恩来、彭真修改审订的“编者按”，其中多处强调党对科学和艺术工作一贯倡导的“百花齐放”、“百家争鸣”的方针。“编者按”中指出：“我们希望通过这次辩论，能够进一步发展各种意见之间的相互争论和相互批评。我们的方针是：既容许批评的自由，也容许反批评的自由；对于错误的意见，我们也采取说理的方法，实事求是，以理服人。”对吴晗，周恩来是有长期了解的，他力图把问题放在学术讨论的范围内，避免导致一场政治批判。
但问题没有到此罢休。不久，又把《海瑞罢官》同1959年庐山会议“联系”起来。康生提出该剧的要害是“罢官”，是为彭德怀鸣不平。他的说法得到毛泽东的认可。吴晗和《海瑞罢官》的性质，变得越来越严重了。
1966年2月6日，周恩来和在北京主持中央日常工作的刘少奇、邓小平等，听取以彭真为首的文化革命五人小组关于当前学术讨论的汇报，并同意彭真的意见，即：吴晗问题是学术问题而不是政治问题，吴晗和彭德怀没有任何联系，在学术问题上要坚持“百花齐放”、“百家争鸣”的方针。2月8日，彭真等赶到武汉，向毛泽东汇报经中央政治局常委同意的《汇报提纲》。毛泽东对《汇报提纲》没有表示反对。2月12日，中共中央正式批转了《文化革命五人小组关于当前学术讨论的汇报提纲》。
彭真对吴晗的保护，使毛泽东更加深了对彭真主持下的中共北京市委是“针插不进”、“水泼不进”的“独立王国”的印象。在打倒罗瑞卿、陆定一、杨尚昆时，毛泽东也已下定打倒彭真的决心。
周恩来没有立刻意识到问题的严重程度。几乎和毛泽东在武汉听取彭真汇报的同时，周恩来在外交部召开的第四次驻外使节会议上讲话，充分肯定彭真提出的“要树立一个新的外交风格”的建议。在另外的场合他还表示：今年中央要好好抓农业，我也准备下去。
3月12日，即将离京赴河北一些地区进行为期一个月调查的周恩来写信给刘少奇、彭真等，提出：在刘少奇、陈毅等出国访问期间，可将中央掌管的外交、国防工作交彭真负责，并说：“需要我回京时，请彭真同志给我打电话，随告随到。”周恩来还向一个外国党的领导人说过，我是得到中央的批准，常常想到农村、地方上去看看。但是，在北京的中央同志现在不多，所以，我跟彭真同志订了个协定，一旦有重要的事情，他打电话要我回来，我马上回来。在场的彭真插话说：“总理在家，我们比较享福一点。”
面对日益严重的“阶级斗争”问题，周恩来不得不中断正常的生产指挥工作，来应付日益增多的政治活动
1966年3月中旬起，离京不久的周恩来不得不中断他正在抓的华北农业工作，开始频繁地出席中央会议，讨论愈来愈严重的“阶级斗争”形势。
3月17日-20日，毛泽东在杭州召开中央政治局常委扩大会议，研究进一步开展学术界、教育界的政治批判。周恩来从天津回北京后，18日赶到杭州出席会议。刘少奇、邓小平、彭真等也到会。会上，毛泽东提出全国都要开展广泛的阶级斗争，包括教育、出版、报纸、文艺、电影、戏剧等各个方面。同时，毛泽东还批评中宣部在当前学术批判中没有支持“左派”，是在压制“左派”。
