美洲的原住民只要不搅乱新兴的英国经济秩序，他们就能被容忍。加拿大的哈德逊湾公司就很乐意依赖克里族印第安人猎手来设陷阱和捕杀猎物，以便为他们的皮毛贸易提供海狸皮毛和驯鹿皮。纳拉干族印第安人也比较受尊重，因为他们会制作贝壳念珠—都是用长岛海岸的紫色和白色的海螺壳制作的，这是北美洲最早的货币。但是，一旦印第安人对具有农垦价值的土地提出所有权，那么，要和平共处就难了。如果印第安人抵制强征土地，那么，（用洛克的话来说）他们就可以，也应该“像一头狮子或者老虎，或者某种野兽那样被毁灭，因为与他们在一起，人就无法建立社会，就不会有安全感。”早在1642年，罗德岛纳拉干部落的一位酋长米安东莫，就曾在墙上写下文字告诫他的族人：
众所周知，我们的父辈拥有无数的鹿和皮毛，我们的草原上跑满了鹿，我们的森林里都是火鸡，我们的河流里都是鱼和虾。但是，这些英国人夺取了我们的土地，他们用镰刀割草，用斧头砍树，他们的牛马吃了我们的草，他们的猪破坏了我们的河岸，我们都将被饿死。
在中美洲发生过的事情，又在北大西洋沿海地区重演了。1500年，在后来成为英国殖民地的北美地区，居住着560 000名美洲印第安人。而到了1700年，这个数量已经减少了1/2。这还只是开始，随着白人殖民者的西进，整个北美洲的原住民人口都急剧减少。1500年，在现代美国的版图内，居住着200万名原住民，到了1700年，他们的人口数量降至750 000，到1820年，人口数量就只有325 000了。
与武装更精良的殖民者之间短暂但血腥的战争，使他们元气大伤。在1622年，保厄坦部落攻击了詹姆斯镇之后，殖民者的态度更加强硬了。正如爱德华·科克所说，印第安人只能是“永远的敌人……因为他们与基督徒之间，就好比魔鬼（印第安人也正是魔鬼的信徒）与基督徒之间一样，只有永恒的仇恨，没有和平可言。”大屠杀在那时是司空见惯的事情，比如，1623年和1644年对保厄坦部落的大屠杀、1637年对佩科特的大屠杀、1675年对德格斯的大屠杀，以及1676~1677年对万帕诺亚的大屠杀。但对美洲原住民来说，杀伤力最大的就是白种人漂洋过海带来的传染病：天花、流感和白喉。中世纪，老鼠带来了黑死病，而现在，白种人成了致命病菌的携带者。
另一方面，对殖民者来说，天花的致命影响进一步证明，上帝是站在殖民者一边的，因为他帮助他们方便地消灭了新世界的前居住者。1621年年末，普利茅斯的清教徒们最感恩的一件事就是，新英格兰90%的原住民在他们到达之前的10年间都死于疾病，而他们也第一次—蒙主眷顾—耕种了土地，并储存了谷物以备过冬。用17世纪90年代的卡罗来纳总督约翰·阿奇代尔的话来说：“我们显然可以看见上帝的手，他削减了印第安人的人数，从而为英国人腾出了地方。”
但是，美洲殖民地原住民的近乎灭绝并不意味着这片土地不属于任何人。这里是属于国王的，他可以将新获得的皇家土地分封给有功之臣。随着美洲殖民地逐渐繁荣兴旺，它很快成为斯图亚特王朝新的分封来源，而殖民统治与裙带关系总是密不可分的。这对新生的英属北美洲的社会结构带来了重要的影响。比如1632年，查理一世效仿14世纪王室赐予杜伦主教在其领地上享有王权的方式，将马里兰及该地的统治权赐予了巴尔的摩勋爵的子嗣，并授予“皇家地产所有者”的称号，在一种基本属于封建体制的框架下进行封赏和封地。查理二世将卡罗来纳分封给了他的8位亲信，并设计了一种等级划分更为森严的社会结构，比如，伯爵领主和男爵领主就分别拥有1 920 000公亩和960 000公亩土地，并通过一个纯粹由贵族组成的大议会对殖民地进行统治。纽约的得名就是因为英国人在1664年从荷兰手里夺取该城后，查理国王将其赐予了他的兄弟詹姆士，后者是约克郡的公爵。
