1935年，李立三又与王明结下了新怨。
话还得从头谈起。
在反李立三斗争中，康生由于反戈一击有功，摇身一变又投入到王明的怀抱。由于他善于拍王明、米夫的马屁，在四中全会上，当上了中央组织部长。四中全会之后，仅仅一年多时间就发表20多篇文章，宣传王明思想。但是，错误的决策，给中共带来严重后果，党中央在上海连个落脚地都没有。康生为找个安全地方，决定走王明的路，于1933年7月带着老婆曹轶欧、小姨子苏枚离开上海前往莫斯科，一头扎进米夫、王明的腋下，紧跟王明的指挥棒转。不久便被任命为中共中央驻共产国际代表团副团长。
康生到莫斯科后，对王明竭尽吹捧之能事，特别是1935年7月25日至8月25日在共产国际召开第七次代表大会期间，表现得更加露骨。
由于当时，中共中央正在长征途中，中断了与共产国际的联系，国内无法派出代表去莫斯科出席会议，只有在莫斯科的中国同志出席。李立三也作为代表参加会议。
在大会开幕之后，中共代表团20多人在一起举行庆祝宴会。康生带头举杯，提议为王明提出抗日民族统一战线而干杯，并向王明欢呼。宴会后，王明与康生沆瀣一气，策划了一个篡党阴谋，指使几个人发起倡议，以出席共产国际七大的中共代表充作代表，召开“中国共产党临时代表大会”，企图让这次非法的“临大”，选举王明为中共中央的总书记。有两个人拿着草拟的“倡议书”去找李立三签名，让李立三也作为发起倡议人之一。李立三认为，尽管中共中央暂时失去了与共产国际的联系，但是中共中央及全党都是在国内，在莫斯科的少数党员，是不能代表中国共产党的。他严词拒绝在倡议书上签字，并向其他同志揭穿了这个阴谋。结果，这个倡议遭到多数人的共同反对，迫使王明假称自己不知道此事，还假惺惺地对发起人作了批评，使王明的阴谋未能得逞。这件事引起王明对李立三更加恨之入骨。
尽管王明想当中共中央总书记的阴谋遭到了失败，但康生后来在向人作介绍时，仍然肉麻地称“王明同志是我们的总书记”。特别是在1936年7月1日举行的庆祝中共成立15周年宴会上，康生连连举杯，衷心祝福“王明同志身体健康”！并带头高呼：“王明同志万岁！”
1936年，斯大林借1934年发生的苏共中央政治局委员基洛夫被暗杀身亡事件，掀起了一场“镇反肃托”运动。康生与王明商量，这是他们排除异己的“千载难逢的好机会”。他们立即在“柳克斯”招待所召开会议，宣布：“我们也要搞运动，也要把我们党内的奸细、叛徒、汉奸、坏人来一次彻底清理。”他们把他们所认识、所了解的、一道工作过的，或被他们利用过的特别是过去曾给他们提过意见的中共党员，一个一个地扣上“叛徒”、“特务”、“汉奸”或“反党嫌疑分子”的帽子。不少人就这样无端地被康生、王明送交苏联保安机关，关进监狱，流放西伯利亚，甚至被处死了。李立三当然也难逃这一劫。
1937年夏天，李立三在上班途中把一个“公文包”遗失在电车上，第二天就从车站工作人员手中找回来，里面并无重要文件。但是，此事终于被王明“抓”住了。他趁机借题发挥，大做文章，硬说李立三泄露了共产国际的重大机密，抓住不放，多次召开会议给予严厉批判。
不久，又发生了一件工作责任事故：外国文工人出版社中文部在出版共产国际七大文献时，印刷厂排字工人在“七次大会”一词中，错将“大”字排为“犬”字。两字词意不同，写法上只差一点。校对员发现后向李立三作了汇报。李立三经过认真调查，确认是一个偶然错误。原因是当时有一个学徒工把铅字分格放进字盘时，错把“犬”字放入“大”字格里，排字工人没有发现，偶然弄错。所以只限于在生产会议上向这个工人提出批评而已。王明、康生得知后，更是抓住这个问题，不依不饶，借题发挥，小题大做，提到阶级斗争的高度，说是故意所为，定性为一起反革命事件，要追究李立三的政治责任。
康生知道王明对李立三有一箭之仇，为讨好王明，又对李立三下了毒手。对李立三横挑鼻子竖挑眼，百般刁难。有同志见李立三的处境日益艰难，就劝他“你还不如回国去吧！落在这两个人的手里，还能有你的好！”李立三琢磨着也有道理，拿起笔来，再次给王明、康生写了一个要求回国的报告。康生拿着这个报告递给王明。
王明问：“你的意见怎么办？”
康生阴险地说：“他回国，这不是放虎归山？这几年，我们没给他好气受，他对我们肯定是耿耿于怀。这个人，不是无能之辈，万一他将来东山再起，这对我们是很不利的。我的意见，不能让他回去。理由嘛，他对错误认识还不深刻，还没做到脱胎换骨、洗心革面。反正他的命运是在我们手里掌握着的。”
王明听了康生的意见，深思一阵表态说：“我也是这个意思，不但不让他走，还要让他检查，为什么要离开苏联？是不是逃避批评？”
1937年秋，抗日战争爆发后，中共中央调王明、康生等回国。两人对如何处理李立三的问题始终放心不下。李立三是前任中共中央领导人，在国内有一定的影响。在莫斯科这几年，王明没有让李立三安静过，万一他回国，必将后患无穷。“不能让他回国”是他俩的共同意见。就在11月他们动身回国前夕，一方面没有说明任何理由，宣布李立三必须继续留在莫斯科（使李立三回国的多年夙愿完全落空了），同时，又通知苏联保安机关，“李立三是个托派，这是一个危险人物。”他们还向共产国际诬告李立三在上海时“贪污三万美元”。
