毛泽东到达广州不久，就发生直系军阀孙传芳带兵反奉，奉系将领郭松龄倒戈事件。此事引发了北京等各地群众团体举行反对奉系军阀扶植的段祺瑞临时执政府的大示威。国民党中央党部委托毛泽东起草反奉宣传大纲。11月27日，毛泽东向国民党中央执行委员、监察委员、各部部长第123次联席会议提交了《中国国民党之反奉宣传大纲》。《大纲》指出：“此次反奉运动的主体，应该是全国的革命民众，直系之发动，仅仅是一支先发队，不能算作主体”。“全国民众之反奉，即反英日帝国主义”，反奉的胜利，即反英日的胜利，这与广东民众讨伐陈炯明，即攻击英帝国主义，东征胜利即罢工胜利的观念是一样的。12月3日，国民党公布了《反奉战争宣传大纲》，刊载于《政治周报》创刊号。广州《国民新闻》等报刊都以醒目标题转载。同一天，毛泽东以国民党“中央执行委员会宣传部代理部长”名义，发出《中央宣传部对反奉宣传之通告》，要求“全国各地高级党部亟宜指挥所属全体同志为广大之宣传，引起民众之革命高潮”，以夺取“中国国民革命”的“部分成功进而至于全部成功”。《宣传大纲》及《通告》发出之后，全国各地掀起了反奉高潮。
1925年10月20日，中国国民党广东省第一次代表大会召开，毛泽东出席会议，发表了演说，并参与起草大会宣言，还为《广东省党部代表大会会场日刊》撰写“发刊词”。他在“发刊词”中指出，国民党改组以来反帝反军阀斗争的高涨是历史发展的必然，是孙中山富有远见地正确审察环境的结果。“孙中山先生看得清楚我们主要的敌人是帝国主义，于是定下了革命的民族主义。又看清楚帝国主义借以剥削中国人民的重要工具，是军阀大商买办阶级和地主阶级，又定下了革命的民权主义与民生主义”。“革命的民族主义叫我们反抗帝国主义，使中国民族得到解放。革命的民权主义叫我们反抗军阀，使中国人民自立于统治地位。革命的民生主义叫我们反抗大商买办阶级，尤其是那封建宗法性一切反动势力根本源泉之地主阶级，使中国大多数穷苦人民得享有经济幸福”。
国共合作是在反右派的斗争中实现的。国共合作以后，国民党右派反对国共合作，妄图篡夺统一战线领导权的阴谋并未停止。为巩固和发展统一战线，毛泽东坚决地进行反对国民党右派的斗争。1925年七八月间，国民党右派“理论家”戴季陶发表《国民革命与中国国民党》、《孙文主义的哲学基础》等小册子，攻击马克思主义阶级斗争学说，借以反对国共合作，反对共产党员加入国民党，鼓吹所谓“戴季陶主义”。“戴季陶主义”的出现，立即引起中国共产党的高度警惕，按照中共中央的要求，毛泽东在国民党中央宣传部对“戴季陶主义”进行坚决打击。
在国民党广东省党部代表大会闭幕会上，毛泽东发表关于“中间派的问题”的演讲。这是毛泽东第一次提出“中间派”的概念。毛泽东针对戴季陶等人扮演的中间角色一针见血地指出：“依我的观察，这中间派是不能存在的”。这是因为：一、第一次世界大战以后，“世界上分成两个大本营，一个是大资产阶级领袖的反革命大本营，一个是无产阶级领袖的革命大本营，两派短兵相接起来，中间派的基础就动摇了。”二、从中国近代历史看，确曾出现诸如政学系、研究系等颇强大的中间派，但最后都“做了帝国主义军阀的走狗，完全成了民众的公敌，完全成了反革命派了”。在革命高潮中，以革命与反革命决斗，中间派必然向两极分化。随后，毛泽东在《国民党右派分离的原因及其对于革命前途的影响》一文中进一步指出：“中国的资产阶级(除开其左翼即中产阶级中历史和环境都有特别情况的人，可与其余阶级合作革命，但人数不多)，到现在还在梦想前代西洋的民主革命，还在梦想国家主义之实现，还在梦想由中产阶级一阶级领袖不要外援欺抑工农的‘独立’的革命，还在梦想其自身能够于革命成功后发展壮大的资产阶级建设一个一阶级独裁的国家。……中间派只有两条路走：或者向右跑入反革命派，或者向左跑入革命派(其左翼有此可能)，万万没有第三条路。”毛泽东关于中产阶级右翼提出的所谓“独立”的政治路线的论断，为此后中国革命实践所证明是完全正确的马克思主义观点。
西山会议派是第一次国共合作时期从国民党内分裂出去的一个反动派别。
孙中山逝世以后，1925年11月23日，邹鲁、谢持、张继、林森、居正、覃振、沈定一等10余人集北京西山碧云寺孙中山灵柩前，召开所谓“国民党一届四中全会”。会议以反苏反共、破坏国共合作为中心，通过一系列议案，其中包括《取消共产党在本党党籍案》、《鲍罗庭顾问解雇案》、《开除中央执行委员之共产派谭平山李大钊等案》、《取消政治委员会案》等。这次会议被称为“西山会议”，参加会议的国民党右派及其支持者被称为“西山会议派”。毛泽东以《政治周报》为阵地同“西山会议派”的反共和破坏国共合作的活动，进行了坚决的斗争。
《政治周报》从1925年12月5日创刊至1926年6月共出版14期。在第一期上，毛泽东针对反革命派在宣传中的反“共产”、反“赤色帝国主义”两面黑旗，写了《三三三一制》、《杨坤如的布告与刘志陆的电报》、《如果讨赤志同仇亦吾良友》、《颂声来于万国》、《反共产中国国民军大同盟万岁》、《共产章程与实非共产》、《邹鲁与革命》等杂文，指出“反共产”的实质是：“一般反革命党以国民革命指为共产革命，以国民党指为共产党，以国民政府指为共产政府，以国民革命军指为共产军，无非承了帝国主义意旨，制造几个简单名词散布出来，企图打破国民革命中各阶级合作的联合战线”。《政治周报》第二期上，毛泽东以“子任”的笔名发表《革命派党员群起反对北京右派会议》的报道，质问“西山会议派”不愿在革命高潮之广州开会，而愿在段祺瑞统治下之北京开会，请问这是什么意思?《政治周报》第三期上，毛泽东仍以“子任”的笔名发表《上海〈民国日报〉反动的原因及国民党中央对该报的处置》一文，分析了上海《民国日报》被“西山会议派”操纵走向反动的必然性，并转引国民党中央决定查办该报的消息。同一期上，毛泽东还以“润”的笔名发表《北京右派会议与帝国主义》、《帝国主义最后的工具》、《右派的最大本领》三篇短文，从政治上揭露“西山会议派”与帝国主义、封建军阀的关系。在《政治周报》第四期上，毛泽东又发表了两篇批判国民党右派的文章。一篇题为《反对右派会议者遍于全国》，继续报道国民党各地方组织谴责“西山会议派”分裂国民党的消息。在另一篇题为《国民党右派分离的原因及其对于革命前途的影响》的文章中，毛泽东指出，国民党右派分离出去“是一种必然的现象”。(一)从时代特点和中国革命性质的变化来看，中国革命已处于新的历史时期，它既不同于18、19世纪欧美资产阶级领导的民主革命，也不同于孙中山领导的辛亥革命。以前的资产阶级民主革命，其动力是资产阶级一阶级，其对象是国内的封建贵族，其目的前途是建立资产阶级统治的国家；而现在的革命，其动力是无产阶级、半无产阶级、小资产阶级，中产阶级成为动摇的阶级，其对象是大资产阶级和国际帝国主义，其目的前途是建立一个革命民众合作统治的国家。就中国具体情况看，辛亥革命时口号是单纯的“排满”，没有组织工农群众，没有中国共产党，没有国际无产阶级援助；现在革命口号是反对国际帝国主义，革命队伍中加入了工农阶级，并且有了共产党，还有国际无产阶级的援助。由于这些变化，有跟随时代前进的，有落伍的，也有背叛的，致使国民党内部发生了分化。(二)从国民党的历史和国民党员的社会阶级属性来看，国民党前身，经历了兴中会、同盟会、国民党、中华革命党、中国国民党等不同阶段，组织几经变化，混进了一批地主、买办、军阀、官僚政客，成员比较复杂，国民党自身就存在着复杂的阶级斗争基础。有些人对国民党的进步、革命形势的发展不满，一有机会就要跳出来。(三)特殊时局的影响，加速了国民党的分化，现在时局已到了“短兵相接的时候”，阵营分明，帝国主义、买办阶级、封建势力为一方，无产阶级、小资产阶级、半无产阶级为一方，而中产阶级又梦想西洋革命、走中间路线，但实际不可能，或者向右跑入反革命，或者向左跑入革命。毛泽东说：“我们可以毫不犹疑的断定：代表中产阶级的国民党右派之分裂并不足以妨碍国民党的发展，并不足以阻挠中国的国民革命”，相反，“革命派将因此成功一个更大的团结”。
