然而，腓力二世的宏图伟业他却无法亲自实现，他成为希腊联军统帅不久后便死了，而他的儿子则继位成为马其顿国王和最高军事领袖。此时，历史上著名的亚历山大时代拉开帷幕。
亚历山大大帝是青出于蓝而胜于蓝的一代帝王。腓力二世的宏图大略不仅被其继承，而且还被其进一步"发扬光大"。
公元前334年春，亚历山大正式向波斯帝国宣战。亚历山大亲自率领3万余步兵、5000余骑兵的马其顿军，横渡欧亚之间的海峡，气势汹汹地向波斯大军杀去。当大军行至小亚细亚的格拉尼库斯河，波斯帝国的军队已经远远可见。与马其顿军隔岸相望之地，正是波斯国王大流士三世的军队驻地。起初，面对来势强劲、士气高昂且已经兵渡海峡的马其顿军，波斯军有将领建议应先避其锋芒。他们认为波斯军应先自毁格拉尼库斯河附近的粮草、庄稼、城市，让马其顿军无法立足。然而，该建议被波斯主将阿西提斯给否决了。他绝不允许以波斯自己的东西被毁被烧来打击敌方，他要与马其顿军在战场上分高低。其后，阿西提斯率军防守格拉尼库斯河南岸，严阵以待。
马其顿军长途跋涉而来，就是为了打开进入亚洲的大门。横跨欧亚海峡的时候马其顿军未曾皱一下眉，而现在一条小小的格拉尼库斯河自然也不能让大军踟蹰不前。马其顿军在亚历山大的一番重整后，即刻开始与敌军夹河而战。亚历山大亲率一队骁勇善战的骑兵，在河南岸与波斯军展开了一场大混战。当时，一边是希腊人拼命想登上彼岸，一边则是波斯人千方百计地阻拦。只见波斯士兵投掷的标枪漫天飞舞，铺天盖地，而马其顿军的长矛则一次次犀利地刺向敌方。两军对垒，武器是至关重要的一环。马其顿军的长矛，波斯人的短标枪，优势劣势显而易见。格拉尼库斯河之战，波斯军大败而归。是役，波斯皇帝大流士三世的女婿被亚历山大亲手斩杀，而这也是亚历山大一生四大名战中第一战的胜利。
格拉尼库斯河之战波斯虽然败北，但其仍拥有包括最精锐的腓尼基舰队在内的400艘战舰，波斯帝国仍旧牢牢控制着制海权。反观马其顿军，其战舰数目不过160艘，实力根本不能与波斯舰队相比。有鉴于此，亚历山大决定"从陆上打击敌舰"。亚历山大是想采取迂回策略，利用自身的陆军优势，首先占领地中海东岸的各个沿海城市、各大港口，从而夺取波斯的海军基地。如此一来，就能给波斯海军的后勤补给体系一个致命打击。只要波斯海军兵员后继无援，波斯则无立足之地，这也就等于打垮了他们的舰队。
为实施此战略，亚历山大唯有实打实地打几场硬仗。他首选的目标是位于哈利卡纳斯城的敌方海军的重要基地米莱塔斯。这是一个城防设施齐备、驻军充足、港口有战舰驻守，且地势险要、易守难攻的地方。所以可以想象，哈利卡纳斯围攻战是如何艰难。攻城战中，马其顿军用擂石塔投射石弹、擂石器轰击城墙。守军则用火箭射烧擂石器与擂石塔，并派兵出城肉搏。双方在城根激战，波斯守军数次险些失掉城池。双方射箭投石，空中箭矢、弹丸如雨。几番攻守，哈利卡纳斯城部分城墙被攻塌，其他地方也是百孔千疮。波斯守军知道此战难以继续，遂纵火毁城，撤兵而去。马其顿军再次获胜。
