1972年1月6日，久经考验的无产阶级革命家，在文化大革命中被林彪、江青一伙攻击、陷害的陈毅元帅在北京溘然长逝。
周恩来和陈毅的情谊，用情同手足来形容一点也不过分。文化大革命初期，周恩来拼全力保护陈毅。为了保护陈毅，周恩来不惜以亲自陪斗的方式。他还对造反派说：你们要揪斗陈毅，除非你们从我的身上踏过去。
此情此意，真是感天地泣鬼神。毛泽东曾笑着对周恩来说：陈毅打倒了，你就差不多了。
尽管有周恩来的全力保护，但陈毅元帅仍然被林彪集团和中央文革一伙诬为“二月逆流”的“黑干将”而受到很大的冲击和不公正的对待。在1968年中共八届十二中全会上，陈毅和其他几位被指责为“二月逆流”成员的老干部再次受到批判，并被剥夺继续工作的权利。
心情郁闷的陈毅患上了直肠癌。为挽救陈毅的生命，周恩来亲自批示将陈毅送到北京日坛医院治疗，亲自找医生了解陈毅的病情，又亲自批准了日坛医院给陈毅的手术方案。
在对陈毅进行手术的过程中，周恩来派中南海保健办公室主任卞志强到手术现场，随时听取手术情况汇报。并嘱咐：切下的癌组织要让张茜同志看看，但要让她保密，不要告诉陈老总。
1972年1月2日深夜，周恩来得知陈毅病危时，立即放下手头工作，驱车赶往日坛医院看望，与陈毅掩门长谈。这是两位老战友的最后一次会面。
1月6日，陈毅同志的生命处于弥留之际，周恩来和叶剑英在毛泽东住处商谈工作。也许是心灵的感应，谈完工作后，毛泽东对周恩来和叶剑英说：“‘二月逆流’经过时间的考验，根本没有这个事，今后不要再讲‘二月逆流’了。请你们去向陈毅同志转达一下。”
周恩来当即委托叶剑英火速赶往医院，向陈毅转达了毛泽东的话。此时的陈毅已进入生命的最后时刻，但毛泽东的话他是听得一清二楚，脸上露出了欣慰的笑容。几个小时后，陈毅便与世长辞了。
陈毅逝世，周恩来十分悲痛。1月8日，周恩来前往医院向陈毅的遗体告别。他静静地走近陈毅的床边，恭恭敬敬地向陈毅的遗体三鞠躬，而后，伸手掀起覆盖在陈毅身上的白布床单的一角，缓缓地握住陈毅的手背，泪水潸然滚落。
而更让周恩来费神的是陈毅追悼会的规格。
按中央政治局批准的文件规定，陈毅已不算党和国家领导人，陈毅追悼会以中央军委的名义举办，“低于谢富治，略高于彭绍辉”；追悼会由总政治部主任李德生主持，中央军委副主席叶剑英致悼词；只请内宾，不请外宾；参加人数为500人。
陈毅的悼词连头带尾600字，简历就占去了一大半。周恩来在审阅时，加写了对陈毅一生功过的评价，强调：“（陈毅）功大于过，特别是皖南事变前后，他坚决执行毛主席关于新四军应渡江深入敌后作战以求发展的指示，在巩固和扩大新四军方面，做出了极大的贡献。”
改完后，周恩来将陈毅的悼词送毛泽东审阅，并附信说明：“陈毅同志是国内国际有影响的人，我增改的一长句，对党内有需要。”
毛泽东在审阅时，删去了周恩来补写的那段功过评价的文字，并批示：“功过的评论，不宜在追悼会上作。”
1月10日下午，陈毅的追悼会在八宝山举行。然而，就在追悼会即将开始的前一个多小时，毛泽东出乎所有人的意料，突然对身边工作人员说：“调车，我要去参加陈毅同志的追悼会。”
周恩来接到毛泽东要参加追悼会的电话后，立即意识到毛泽东此举的意义重大。毛泽东要参加追悼会，无形中就把追悼会提高到最高规格。这不仅对正在台上倒行逆施的江青一伙是一个打击，而且使一大批尚未得到“解放”的老干部从中看到了希望，受到了鼓舞，无疑，对周恩来正在考虑如何尽快“解放”干部也是极为有利的。
周恩来迅即决断，提高陈毅追悼会的规格。他以最快的速度要通了中央办公厅的电话：“请马上通知在京政治局委员，宋庆龄副主席，全国人大、全国政协的负责人参加陈毅同志的追悼会，并邀请西哈努克亲王和夫人也参加。凡是提出去参加陈毅同志追悼会的，都可以去参加。”
