在迪亚士之后，瓦斯科.达.伽马继承了葡萄牙的海上征服事业。1497 年7 月8 日，瓦斯科.达.伽马奉葡萄牙国王之命，率领4 艘船和140 多名水手，由里斯本启航，开始了探索通往印度的航程。起初，他循着10 年前迪亚士发现“好望角”的航路，迂回曲折地驶向东方。水手们历尽千辛万苦，在足足航行了将近4 个月的时间和4500 多海里之后，来到了“好望角”毗邻的圣赫勒章湾，看到了一片陆地。而此时，因为向前可能会遇到可怕的风暴袭击，水手们无意继续航行，纷纷要求返回里斯本，达.伽马则执意向前， 宣称不找到印度他是决不会罢休的。这一年圣诞节前夕，达.伽马率领的船队终于闯出了惊涛骇浪的海域，通过了“好望角”，驶近西印度洋的非洲海岸。1498 年4 月，船队抵达马林迪港口，寻找到了一名理想的导航者—著名的阿拉伯航海家艾哈迈.伊本.马吉德。1498 年4 月24 日，船队从马林迪启航，乘着印度洋的季风，沿着向导所熟知的航线，一帆风顺地横渡了浩瀚的印度洋，于5 月20 日到达印度南部大商港卡利卡特。该港口正好是半个多世纪以前，郑和经过和停泊过的地方。1499 年，达.伽马带着满船香料、五六个印度人以及一半的船员胜利地回到了里斯本。达.伽马的航行是人类历史上第一次完成从欧洲绕非洲到东方的航行，开辟了东西方之间最短的海上航路，也开创了葡萄牙海外商业贸易的新局面。他从印度带回来的香料以及其他印度货物样品的价值，相当于远航总花费的60 倍，这也成为后来葡萄牙大规模扩张的动力，预示着后来经常性贸易活动的展开。
当然，葡萄牙人的贸易绝非在完全平等的条件下展开的。当时绝大多数国家还没有将海洋纳入到自己的战略目标中，因此对海洋的争夺并未充分显现，而且国际上也没有共同遵守的海洋法。长期从事海上活动的葡萄牙人深知海上竞争是你死我活的，任何出海的船只随时都可能遇到他人的袭击，要生存，就必须拥有强大的武器装备，因此，葡萄牙也成了世界上最早使用火器的国家之一。此外，葡萄牙只是一个小国，它不可能依靠占领大片土地来建立殖民体系，只能靠在海洋贸易的主要关口设置商站、控制水路、垄断土特产品的收购与运输来维持一个商业帝国的地位。这种强迫性贸易据点只能靠军事力量来建立和维持。于是，每一个商站都成为一个军事堡垒，每一个“货栈”都置于炮台的掩护之下。1509 年，在一次划时代的海战中，葡萄牙人将阿拉伯舰队打得落花流水，正式宣布阿拉伯商人在印度洋的统治时代就此终结，葡萄牙人取而代之成为印度洋的霸主。
尽管葡萄牙国王口口声声宣称葡萄牙人追求的是和平贸易，但海外的葡萄牙贵族各个穷兵黩武，他们一向认为，解决商业争端的最佳方式是武力，而不是谈判。正如一位葡萄牙贵族在写给国王的信中所炫耀的：“我们到来的流言一传开，本地的商船就消失得无影无踪，甚至连鸟都不敢飞过水面。” 正是利用从大西洋到印度洋的50 多个据点，葡萄牙垄断了半个地球的商船航线。在16 世纪的前5 年中，葡萄牙人的香料贸易价值量迅速增长，从1501 年的22.4 万英镑上升到1503 ～ 1506 年间的年均230 万英镑，成为当时的海上贸易第一强国。同时，里斯本也相应地成为世界贸易的中心，成为欧洲、印度间整个贸易的中介。葡萄牙人成了全世界最重要的商人，葡萄牙语作为亚洲海上贸易通用语长达200 多年。
当时的葡萄牙国王成为欧洲最穷奢极欲的君主，而葡萄牙诗人更是骄傲地宣称：
我是最伟大的人，
把世界踩在脚下！
我就是葡萄牙，
我比整个世界都大！
