首先是小早川家。小早川分为两支：竹原小早川和沼田小早川，前者和毛利有着亲戚关系。毛利元就的哥哥兴元把女儿嫁给了竹原小早川的家督小早川兴景。兴景去世后没有留下后代，于是，毛利元就顺利地把自己的三子送到竹原小早川家成为继承人，改名小早川隆景。同时，也给三子安排了一次政治婚姻--娶了沼田小早川家的家督小早川正平之女。这一步棋走得非常精彩，当然还需要一点运气--沼田小早川家的小早川正平在随军攻打月山富田城的时候阵亡，而他的儿子小早川繁平双目失明，显然无法承担起领导的重任。于是，一些家臣经过商量，接受毛利的建议，由竹原家的小早川隆景入继，完成两个小早川家的统一。这遭到了沼田家的重臣田坂义诠的强烈反对。天文十六年（1547）一月，小早川军攻破了稻村山城，田坂义诠一族被全部肃清，小早川隆景就成为小早川家的主人，这也使毛利元就获得了安艺水军的协助，控制了濑户内海。
接着是吉川家，吉川与毛利也有着亲戚关系，毛利元就之妻是吉川家吉川国经的女儿，而现任的家督吉川兴经则是国经之孙。毛利元就可不管辈分之间的关系，执意要把二子送给兴经作为养子。吉川兴经是个硬骨头，他为了保证吉川家的独立性，坚决拒绝毛利的“好意”。于是，在天文十九年（1550），毛利元就勾结了兴经的叔父吉川经世，在经世的运作下，吉川家的家臣团倒戈一击，逼迫家督吉川兴经隐居，迎进了毛利家的二公子吉川元春。
毛利元就看穿了吉川兴经此人的性格，为避免夜长梦多，他决定结束兴经的性命。为达到这一目的，他选中了一个人--熊谷信直，此人的父亲熊谷元直在“西国的桶狭间”被毛利元就所杀，可以说与毛利元就有着杀父之仇。但毛利元就为拉拢他，决定让吉川元春娶其女为妻。据说熊谷信直的女儿很丑，所以有人也认为吉川元春这桩婚事就好比诸葛亮娶媳妇，媳妇丑归丑，但是政治婚姻的目的已经达到了。天文十九年（1550）九月，熊谷信直就帮助女婿出面，袭击了吉川兴经的隐居所，吉川兴经自戕，他的儿子吉川千法师被杀害。吉川家的血脉断绝，被毛利一脉的吉川元春所篡夺。
就这样，毛利元就一手通过外交手腕，一手使用血腥征服，把小早川和吉川两家纳入宇下。小早川和吉川从此成为毛利家的两翼，著名的“毛利两川体制”因此而确立。吉川氏统合了安艺和石见的势力，小早川氏统合了安艺、备后、濑户内海的势力，毛利家的兴盛也从此起步。
天文十九年（1550），毛利元就同时采取行动，将毛利家中专横跋扈的重臣井上元兼的势力铲除，迫使家臣团进行了效忠宣誓。战国大名的一个重要标志就是对领地内国人和家臣的绝对支配，毛利元就通过“杀鸡吓猴”的办法达到了目的。
为保持毛利家的持久兴盛，毛利元就充分认识到了团结的重要，特别是家族内部血亲之间的团结。他自己经历与相合元纲兄弟相残的悲剧，因此深有体会。他把两个儿子分别送出去成为两川的家督，一方面是扩大势力，另一方面也是出自稳定毛利家督继承的考虑。毛利元就的“三支箭”的故事也流传甚广：某一天，毛利元就把长子隆元、次子元春、三子隆景叫来，拿出一支箭让他们折断，他们轻而易举地做到了，元就又把三支箭合在一起让他们折，这一次，谁都没有成功。毛利元就以此告诫他们：一支箭容易断，三箭合一就所向无敌，所以只要毛利家团结一致，就没人能打败我们。
这个故事的来源颇让人怀疑，因为翻检中国古籍，会发现在比毛利元就更早的时代，在不同的民族中，也有一模一样的故事。《资治通鉴》卷一二○：“阿柴又命诸子各献一箭，取一箭授其弟慕利延，使折之，慕利延折之。又取十九箭，使折之，慕利延不能折。阿柴乃谕之曰：‘汝曹知之乎？孤则易折，众则难摧，汝曹当力一心，然后可以保国宁家。’言终而卒。”这个故事出自中国西北的吐谷浑。无独有偶，在元朝宫廷里秘藏的《蒙古秘史》中，在论及蒙古源流的时候，也说了这样一个故事：母亲阿兰豁阿把五个儿子召集过来，给每人一支箭杆，说：“掰断了。”他们就把每支都一下子掰断了。她又把五支箭杆捆在一起，交给他们，说：“掰断了。”五个人轮流去掰那五支在一起的箭杆，都不能掰断。阿兰豁阿就告诉五个孩子，要团结一心，“如果是一个一个的，你们就像那一支一支的箭一样，谁都能轻易毁了你们。如果像那捆在一起的箭一样，连在一起，谁还能轻易毁了你们？”
