强盛的尼子家内部也包含着隐忧，那就是“新宫党”的强势。
尼子经久有三子，长子政久死于军中，三子塩冶兴久因为谋反而死，剩下的只有次子国久。尼子经久死后，尼子晴久一直由叔父国久辅佐。尼子国久的府邸位于月山富田城北麓的新宫谷，“新宫党”因此而得名。新宫党的成员还包括在吉田郡山城死去的尼子久幸、国久的嫡子尼子诚久、嫡孙尼子氏久、孙子尼子胜久等一大批尼子家族成员。值得一提的是：在塩冶兴久死后，尼子国久就接收了他的领地，新宫党的直辖地甚至超过了尼子家的家督。新宫党不但是一支尼子家内部的宗族军事集团，还是一支地方豪族实力派，他们个个趾高气扬，不可一世。尼子国久也自恃武勇，丝毫不把侄子晴久放在眼里。
因此，新宫党的存在对家督尼子晴久来说是一个严重的威胁，不过，在和大内家争夺的战争中，他还需要依靠新宫党的那群家族人才为他开疆辟土。当尼子家略有小成以后，尼子晴久为了收回权力，就必须拿新宫党开刀了。
天文二十三年（1554），尼子晴久进行了一次“大清洗”，时为新宫党的党首尼子国久被杀，享年63岁，其党羽诚久、敬久、吉久等一律成为牺牲品。尼子胜久和氏久被迫出奔。新宫党势力的肃清使尼子家的领主直辖地大大扩展。毛利家的军记显示：这次清洗是毛利元就的反间之计，现在看来恐怕是毛利家的记录为显示其家督的功绩而夸大其词。事实上，新宫党的存在已经使尼子晴久时刻感到锋芒在背，大有不除不快之想法。所以，这一次的清洗恐怕更多的是因为尼子晴久为了整肃领地、收回权力。此后，尼子家就可以直接控制出云的砂铁产地，也可以介入出云最大的经济来源--塩冶的水运行业，对于尼子家的经济而言是一大利好消息。
不过清洗新宫党也直接削弱了尼子家的实力。新宫党原本是尼子家攻城略地的主要力量，现在失去了这一主要力量也意味着自残肢体。弘治三年（1557），大内家灭亡，大内的领地大部分落入毛利元就手中，与尼子家有宿怨的毛利元就很快就调过头来攻打尼子家。双方首先争夺的焦点在石见国。石见国有一座著名的石见银山，石见银山是战国时代至江户幕府前期最大的银矿山。天文二年（1533），随着从海外引进锻冶银的灰吹法，石见银山的生产效率有了进一步提高，可以说，石见银山是中国地区的一大财源，当初大内氏和尼子氏也在这一地区反复争夺。弘治二年（1556），尼子家趁大内氏走向灭亡之机，出兵占领了石见银山，并任命本城常光为把守石见银山的山吹城主。毛利元就当然也意识到了这个银山战略地位十分重要，永禄二年（1559），毛利元就出兵攻打山吹城，但是却被城将本城常光挫败，未能成功。
永禄三年（1560），尼子晴久因急病在月山富田死亡，尼子家的政治生命也进入了尾声。
尼子晴久死于尼子与毛利争夺的敏感时刻，于是家臣秘不发丧，将他秘密安葬在月山富田城中，同时立尼子义久为家督。但是，尼子家内部的变故仍然为毛利元就所得知。永禄五年（1562），毛利元就成功策反了山吹城主本城常光，获得了石见银山的支配权，接着就攻克了石见和出云边境的刺贺岩山城，出云国的防线被突破。
围绕月山富田城，尼子家构筑了一道被称为“尼子十旗”的防御线，由白鹿、神西、高濑、大西、三刀屋、熊野、牛尾、三沢、马木、赤穴十座支城组成。城主为当地的豪族。出云边境被突破导致出云西部将直接面临毛利的侵犯。永禄六年（1563），白鹿、熊野两城相继陷落。永禄七年（1564），随着伯耆国江美城的陷落，尼子家粮道已断。第二年，毛利元就的军队已经打到了月山富田城下，城中缺粮，士气渐渐低落。而此时，尼子义久又中了毛利元就的离间之计，他听信大与三卫门的谗言，杀死了重臣宇山久兼，这一冤案导致家臣更为失望，于是，尼子家陷入了大崩盘的境地。永禄九年（1567）十一月，尼子义久开城投降，被送往安艺幽禁，尼子家灭亡。
