此外，尼子经久还在永正九年（1512）支援备后国的大场山城城主古志为信反叛大内家，一时间，大内家内部狼烟四起，烽火弥漫。大内义兴被迫从京都返回领地。
永正十五年（1518），尼子经久分兵两路，一路由弟弟尼子久幸率领，侵入伯耆国，攻打羽衣石城主南条宗胜，另一路由其嫡子尼子政久率领，围攻叛乱的出云国豪族樱井宗。然而，尼子政久一路却遭到了重大挫折。尼子政久是尼子家未来的希望，此人智勇兼备，又吹得一手好笛子，在京都得到了天皇和公家的一致好评。在指挥进攻樱井宗的磨石城时，面对坚城，他决定采取包围断粮的长期战略，但长期的包围战不但让城中困苦不堪，尼子家的军队中也开始弥漫厌战情绪。尼子政久可能是个心理学专家，他在军中吹笛调剂士兵情绪，鼓舞士气，就是这个风雅的爱好给他带来了杀身之祸。樱井宗的军队摸清了尼子政久的习惯，循着声音朝着他吹笛子的地方放出一枚冷箭，一箭穿喉。尼子家的希望就这样断绝在尼子政久引以为傲的技巧上，时年31岁。
听说爱子身亡，尼子经久大为震惊，他发誓复仇，立刻招回了尼子久幸的军队，亲率7000人攻向磨石城，不计代价地发起了总攻。磨石城无力抵抗，宣布投降，却被狂暴的尼子经久拒绝，城内的3000多人全部遭到虐杀，城主樱井宗在大火中自杀。一场复仇战在悲壮的杀戮中落下了帷幕。
尼子政久的死使尼子经久开始思考继承人问题，他在复仇之战以后召开内部会议，决定把家督位让给弟弟久幸，但久幸却建议由尼子政久的嫡子尼子诠久（政久的长子早逝，以次子为嫡子）继任。于是，尼子经久决定嫡孙尼子诠久为继承人。
继承人问题尘埃落定，尼子家继续将矛头对准大内家。大永元年（1521）开始，尼子家和大内家年年在安艺和石见两国混战。大永三年（1523），尼子家侵入安艺国的大内家据点镜山城，一代名将毛利元就在这个时候出现在中国地区的历史舞台上，他帮助尼子家说服了城主藏田房信的叔父藏田直信作为内应，里应外合夺取了镜山城。第二年，尼子经久入侵伯耆国，击破南条宗胜。尼子军连战连捷，连伯耆守护山名澄之也被迫出逃。在这场被称为“永正五月大崩坏”的战争中，大批伯耆国人也和守护一起出逃，伯耆国落入尼子家之手。
尼子家的兴盛引起了大内家的不安和恐慌，于是，大内义兴和大内义隆父子入侵安艺，被毛利元就击败。但这个时候，尼子家和毛利元就的关系却出现了180度的大转折。毛利元就与其异母弟弟相合元纲因为争夺家督位而有过节。一说相合元纲图谋暗杀毛利元就，毛利元就发现后抢先下手，杀死了相合元纲。接着，毛利元就发现元纲的幕后老板是尼子家的重臣龟井秀纲，而尼子经久似乎就是这场内乱的策划者，于是，毛利元就一气之下，反戈转投大内氏。
毛利元就此时已经是安艺国有影响力的豪族，他的倒戈给尼子家带来了无限麻烦。
而尼子家的敌人大内家此时也进入了辉煌时期。享禄元年（1528），大内义兴死，大内义隆接替家督。大内义隆把那些因京都战乱而逃难的公卿接到了他所在的山口，京都文化逐渐在山口流行起来，从而创造了日本战国时期三大文化中心之一的“山口文化”，大内家的领地也被称为“西边的小京都”。大内义隆后又出兵北九州，争夺北九州霸权。九州的攻略给大内家带来了丰厚的回报。大内氏又利用自己得天独厚的地理优势垄断了对明的勘合贸易，获得了庞大的经济利益。
敌人的强大是自身的不幸。在强敌面前，尼子家内部又发生了内讧。天文元年（1532），尼子经久的三子塩冶兴久突然提出自己的领地过少，要求父亲给自己增加领地，这个要求被尼子经久拒绝了。冶兴久认为是龟井秀纲从中作梗，于是起兵谋反。但在他父亲面前，他始终是乳臭未干的孩子。天文三年（1534），塩冶兴久的谋反被镇压，逃亡备后国的塩冶兴久遭到尼子军的追杀，走投无路之下被迫自杀。这一事情对尼子经久的打击特别大，他一生中第二次遭受丧子之痛，而且还是因为儿子背叛了他。虽然在同年，他的继承人诠久为他夺取了美作，又向东把势力扩向备前，但遭此打击的尼子经久仍然心灰意懒。
天文六年（1537），尼子经久把家督之位让给尼子诠久后宣布隐居。尼子家后来号称占据山阴山阳两道十一国：出云、安艺、隐岐、石见、伯耆、因幡、备前、备中、备后、美作、播磨，因此，这位外号“云州之狼”的智将尼子经久被人称为“阴阳十一州太守”。值得一提的是，尼子家麾下的领地有着很大的分散性，地方土豪和大名仍然各自为政，尼子家并没有实现实际控制。至于安艺、备后等地，则跟大内家争夺不已，更谈不上完全收入麾下。所以所谓的“十一州太守”恐怕名过其实。但尼子经久毕竟为后人留下了庞大基业，而他的继承人的表现，恐怕要让他深刻怀念他那位会吹笛子的儿子。
