三好家的悲剧从永禄四年（1561）开始，三好长庆的弟弟十河一存是一名举世闻名的猛将，有“鬼十河”之称。据说此人在作战中左腕受伤，只用盐草草消毒一下，用藤蔓一包扎就继续战斗。十河一存在摄津江口之战中就立下了赫赫战功。永禄四年（1561），十河一存在有马的温泉疗养。当时松永久秀前来探望，看见他骑了一匹苇毛马，就劝说十河一存：“此马毛色不吉利，有马权现神并不喜欢这种毛色，如果你骑着它，恐怕会有神罚厄运降临。”但十河一存并不把松永久秀的话放在心上，他骑着苇毛马前往有马，途中落马身亡。十河一存的死在京都引起了众多的流言飞语，由于松永久秀在这次事故中扮演了一个十分重要的“预言家”角色，加上十河一存与松永一直不睦，许多人就怀疑是松永久秀下的毒手，但这一说法尚无确切证据。
永禄五年（1562），三好家损失了第二个重要人物--三好义贤。三好义贤作为长庆之弟，一直被长庆视为臂膀。自三好长庆起兵以来，三好义贤一直是长庆的坚定支持者和帮助者，参加了决定三好家命运的舍利寺合战，成为三好家在四国地区的统治者。是年，六角家入侵京畿。畠山高政得到了纪伊根来众的协助，也乘机袭来。根来众以使用铁炮闻名，连后来的织田信长都对这群人颇为头疼。三好家的重臣都选择固守城池，而三好义贤则选择了出城野战。结果在久米田之战中，三好义贤中了诱敌之计，遭到埋伏的根来众铁炮的袭击，战败身亡。
永禄六年（1563），三好家遭遇了第三桩惨剧：三好长庆的嫡子三好义兴神秘死亡。三好义兴作为三好长庆的继承人，一直为三好长庆所欣赏，认为他是能够承继三好家基业的人物。前一年他曾经在河内饭盛山城勇猛击退畠山高政的军队。同时，由于三好义兴体现出了良好的教养和文化素质，在京都公家中也有很高的声望。就是这样一位杰出的继承人，就在是年，突然死于他的居城芥川山城。有人认为，这是松永久秀害怕三好家出现一位出色的接班人，因此抢先毒杀了三好义兴。三好义兴死时年方22岁。
从永禄四年（1561）开始，三好家就如同著名侦探小说《金田一耕助》里中了某种诅咒的家族一样，每年死去一个人，而且都是死于非命。这一事实对三好长庆来说是一次又一次的重大打击，尤其是他的嫡子之死，使这位昔日在京都呼风唤雨的大名精神完全崩溃。他染上沉疴，一病不起。
三好长庆的卧病终于使松永久秀看到了颠覆三好家的曙光，于是他跳到了前台，开始活跃起来。如果说，十河一存和三好义兴之死与松永久秀的关系仅仅停留在推测阶段，那么安宅冬康之死，松永久秀恐怕跳到黄河都洗不清了。安宅冬康是三好长庆的三弟，出继安宅家，跟随兄长南征北战，在十河一存、三好义贤死后，安宅冬康就成为剩下唯一一个还能辅佐兄长的人。永禄七年（1564）五月，松永久秀向卧病在床的三好长庆进了谗言，诬陷安宅冬康谋反。听信了谗言的三好长庆就把安宅冬康叫到了饭盛山城，迫令其切腹。由于松永久秀这一次成功行使了借刀杀人之计，所以他也被认为与前述的数起凶案有着密切的关系，很可能是松永久秀为夺取三好家的控制权而进行了一系列的谋杀。
在经过短短四年后，控制京都的三好家人才凋零，三好长庆的生命也到了最后的时刻。永禄七年（1564）七月，饱受打击的三好长庆死于饭盛山城，享年42岁。他的死因又引起了种种猜测，虽然三好长庆在死前早已一病不起，但仍然有一说认为是松永久秀或者三好三人众毒死了这个京都的控制者。三好长庆的继承者三好义兴早死，于是他在永禄四年所收养的十河一存之子三好义继就成为理所当然的接班人。然而，三好家的大权却落入了松永久秀与三好三人众之手。京都也因为这一变化而再次陷入一场大动乱之中。
三、永禄之变
三好长庆死后，三好家的实权握于松永久秀和三好三人众之手。三好三人众是三好家的三大重臣。其一为三好长逸，此人为三好家的同族，和三好长庆是堂兄弟的关系，也深得三好长庆的信任。其二为三好政康，此人亦为三好家同族中人，为三好长庆的杀父仇人三好宗三之子，在三好宗三失败以后就臣服了三好长庆，从此成为三好家的重臣。其三为岩成友通，此人出身不明，据说也为三好同族之人。这三个人在三好长庆死后，勾结松永久秀控制了政局。他们与松永久秀互相利用，又互相猜忌，京都就被内乱的阴云所笼罩。
