斋藤道三的外号是“蝮蛇”，蝮蛇是一种很奇特的动物，它属于卵胎生。小蛇在母蛇的体内破壳孵化，通过泄殖肛孔破膜而出，古人误以为蝮蛇是小蛇咬破了母蛇的肚子出生，于是用以形容斋藤道三的人生经历。在土岐赖艺获得美浓守护以后，斋藤道三就开始了他“下克上”的步骤。第一个倒霉的自然是他的现任顶头上司小守护代长井长弘。天文二年（1533），长井长弘被斋藤道三刺杀（一说是享禄三年，斋藤道三刺杀了长井利安，有人认为利安与长弘实际上是同一人）。斋藤道三就以同门重臣的身份继承了长井家，成为美浓稻叶山城城主，完成了下克上的第一步。
小守护代长井家的上司则是美浓守护代斋藤氏。幸运的是，斋藤道三第二次下克上根本不费吹灰之力。天文七年（1538），斋藤家的斋藤利良病死，斋藤道三就成为绝嗣的斋藤家的继承人，被允许以“斋藤新九郎利政”的名字继承斋藤家，成为美浓守护代。第二年，他就开始扩充稻叶山城，为未来做了充分准备。
而美浓守护的争夺战此时也告一段落了，天文八年（1539），土岐赖武之子赖纯（有关赖武的最后记录是在天文六年，很可能此后此人已经去世，也有人认为此人被斋藤道三刺杀）与赖艺达成了暂时协议。此后，在斋藤道三的策划下，天文十一年（1542），土岐赖纯的居城大桑城的两个支城祐向城和别府城相继陷落，接着大桑城也落入美浓之手，土岐赖纯再次逃往越前。接着，土岐赖艺将居城从鹭山城迁往大桑城。
而这个时候，土岐赖艺和斋藤道三的关系已经十分恶劣。土岐赖艺一度非常欣赏道三，甚至将自己一个妾侍深芳野赏赐给道三。但斋藤道三却是心怀鬼胎，他早就看出土岐赖艺此人成不了大气候。天文十年（1541），斋藤道三将赖艺之弟土岐赖满毒杀，导致了两人之间开始直接对抗。在一步步清除了土岐氏的宗族势力后，天文十一年（1542），斋藤道三出兵袭击大桑城，土岐赖艺兵败，被迫流亡尾张投靠织田信秀。美浓落入了斋藤道三之手。
斋藤道三窃取美浓震惊了周边大名，于是织田信秀和朝仓孝景分别拥护赖艺和赖纯来攻，并在美浓分别立足。斋藤道三软硬兼施，一方面开展防御，一方面使用外交手腕。天文十六年（1547），织田信秀大规模包围稻叶山城，遭到道三的反击。加纳口一战，织田军惨败。织田信秀在失败以后决定寻求和平。天文十七年（1548），根据协定，斋藤道三把女儿归蝶嫁给信秀的儿子信长，即为浓姬。另一方面，土岐赖纯于前一年死亡，有人怀疑是道三派人刺杀了他。赖纯的死，使得越前朝仓也失去了扶植的对象。
天文二十一年（1552），在织田支持下一度在美浓立足，成为傀儡美浓守护的土岐赖艺由于失去了织田这个庞大的后盾，因此又一次被斋藤道三击败，被迫流亡。斋藤道三完全成为美浓的主人，完成了他下克上的壮举。土岐赖艺则在此后流亡常陆、上总，寄寓甲斐国的武田家，他以画鹰而闻名，或许他做一个艺术家比做守护大名更为出色。
二、“蝮蛇”的报应
从斋藤道三不断以下克上的经历来看，他绝对是一个野心勃勃的人，因此得以名列战国三大枭雄之一。此时的斋藤道三并不仅仅满足于美浓一国之地，他把目光投向了周边的土地，对尾张、近江等地都怀着浓厚的兴趣。当然，在他看来，最容易获得的或许就是尾张。尾张国地小人稀，加上原本的劲敌，号称“尾张之虎”的织田信秀在天文二十年（1551）死去，继承人是人称“尾张的大傻瓜”的织田信长。早在织田信秀时代，“蝮蛇”为了拉拢信秀，和信秀达成了协议，将女儿斋藤归蝶嫁给信长。“蝮蛇”是一个不会把亲情放在心上的人，据说他在女儿出嫁的那天送给女儿一把刀，说：“如果信长真是一般人所说的大傻瓜，那就用这把刀干掉他，夺取尾张。”归蝶淡淡一笑：“或许有一天，我会和夫君一起把这把刀捅向父亲。”斋藤道三很欣赏女儿的回答。
斋藤道三和织田信长于天文二十二年（1553）在尾张富田的正德寺见面。这一次的见面原本是斋藤道三夺取尾张计划的一部分。他希望用一次鸿门宴劫持信长，乘机夺取尾张。然而，当他看见信长那军容壮盛的铁炮队和信长本人的仪表，他改变了主意，发出一声感叹：“将来我的儿子，将为我的女婿牵马。”
