秦在图谋攻齐的同时，进一步加强对巴蜀的控制和经营。公元前316年秦灭巴蜀后，实行羁縻政策，先后封蜀王后裔公子通等为蜀侯。公元前285年（楚顷襄王十四年），秦以蜀侯公子绾反叛，逐杀绾，置蜀郡，以张若为蜀守，郡治成都（今四川成都市），秦从此定蜀。同年，张若为向西南地区进发，曾“取笮及其江南地”（今金沙江以南地区）（《华阳国志·蜀志》。）公元前283年（楚顷襄王十六年），正当燕破齐、齐立齐襄王保莒城之际，秦昭王与楚顷襄王连续两次在鄢和穰会晤，其目的仍在于稳住楚国便于东进。同年，秦果然攻魏，兵至魏都大梁，燕、赵相救，秦兵才退去。公元前282年（楚顷襄王十七年），秦昭王分别与韩僖王、魏昭王会晤，韩、魏臣服。接着，秦就对赵连年发动进攻，赵兵挫地削，至公元前279年（楚顷襄王二十年），赵惠文王应秦昭王邀，在渑池（今河南渑池西）会晤。赵惠文王由赵卿蔺相如陪同前往，临行前与廉颇相约，如三十日不返，则立太子以绝秦望。渑池会后，秦、赵修好，赵惠文王君臣虽仍回赵，但此后赵对秦亦居屈从地位。
秦在征服三晋的同时，已经把进攻的矛头转向楚国。据《史记·楚世家》载，公元前281年（楚顷襄王十八年），面对这一严峻形势，当时楚国已有人向楚顷襄王指出：“今楚之地方五千里，带甲百万，犹足以踊跃中野也，而坐受困，臣窃为大王弗取也。”楚顷襄王有所触动，即“遣使于诸侯，复为纵，欲以伐秦”。秦获知后，先下手为强，立即对楚国发动大规模的进攻。
公元前280年（楚顷襄王十九年），秦司马错率军从陇西出发，经由蜀郡，补充巴、蜀之众十万，大舶船万艘，米六百万斛，浮江而下，大举攻楚，占领了楚国的黔中郡（《华阳国志·蜀志》。）黔中郡，今湘西及黔东北一带，楚威王时置，秦占领后复置为黔中郡。同时，秦白起攻赵取光狼城（今山西高平西）后，亦挥师南下，进攻楚国北境的邓城（今湖北襄樊西北）（《睡虎地秦墓竹筒·编年记》。）
楚国被迫割上庸（今湖北竹溪东南）及汉水以北地给秦。秦赦罪人徙南阳（今豫西南及鄂西北一带），以加强对这一地区的控制。同年，楚国为了摆脱秦从巴蜀方面的威胁，举兵沿江而上，攻旧巴国，占领了枳（今四川涪陵东）。楚攻巴取积，是重大的战略行动，也是楚国抗秦的一大胜利，引起了各国的关注。当时就有人评论说：楚得枳而国（都）亡，齐得宋而国（都）亡，齐、楚不得以有枳、宋而事秦者，何也？则有功者，秦之深仇也。秦取天下，非行义也，暴也。秦之行暴，正告天下。（《史记·苏秦列传》。）
秦因而更加疯狂地对楚国进行报复。
公元前279年（楚顷襄王二十年），秦分兵两路攻楚，一路由白起率军攻陷楚之邓城后，向鄢（今湖北宜城东南）（石泉《古代荆楚地理新探》认为，楚鄢都“可能位于今汉水东岸（古汉水以西），下峰寺至李家洲一带，或竟已淹没在今汉水河床中”。即今宜城北。）进逼；另一路由秦蜀郡守张若率水陆之军东下，向楚国的巫郡及江南地进军。
鄢是楚国的别都，历来鄢郢连称。它离楚都郢很近，是郢都北边的门户，战略地位十分重要。楚国为了保卫鄢、郢，调动了主力部队与秦军在鄢决战。白起攻城不下，引鄢水灌城，才把鄢攻破。
鄢之战，是中国历史上最激烈而又残酷的战役之一。《水经注·沔水》记载说：夷水（鄢水）又东注于沔。昔白起攻楚，引西山长谷水，即是水也。旧[地]曷]去城百里许，水从城西灌城东，入注为渊，今熨斗坡是也。水溃城东北角，百姓随水流，死于城东者数十万，城东皆臭，因名其陂为臭池。
《读史方舆纪要》说：长渠在宜城县西四十里，亦曰罗川，又曰鄢水，亦曰白起渠，即蛮水也。秦昭王二十八年使白起攻楚，去鄢百里立[地]曷]，壅是水为渠，以灌鄢。鄢入秦，而起所为渠不废，今长渠是也。
鄢城沦陷，数十万人被溺死，楚军主力受创，郢都北边门户洞开，危在旦夕。
白起攻取邓、鄢后，又分兵占领了西陵（今湖北宜昌西北），秦随即赦免罪人迁于此三地，进行控制。
在秦国大军压境时，楚国一方面部署军队守鄢，与秦决战；另一方面，于这年（公元前279年）前后，派庄通过黔中郡，经沅水，连续攻克且兰（即，居今贵阳一带）、夜郎（居今贵州西、北部），西攻至滇池（今云南昆明南）（此从《后汉书·西南夷列传》。《史记·西南夷列传》等谓庄入滇在楚威王时。）庄入滇，与攻巴取枳一样，是又一大战略行动，说明楚国其时重视对长江上游的争夺，企图以此来牵制秦国的攻楚行动，减轻楚国本土的压力，并开辟新的地域。
公元前278年（楚顷襄王二十一年），秦白起继续进攻楚国本土，攻陷了楚都郢后，又西烧夷陵（陵名，楚先王陵墓区），楚顷襄王兵散，遂不复再战，东北保于陈城（《史记·楚世家》。）白起接着东攻至竞陵（今湖北潜江西北）、安陆等地，南攻至洞庭湖一带，设置南郡（郡治郢）。白起因攻楚有功，被秦封为武安君。
楚国自公元前689年（楚文王元年）徙都郢，此是我国古代立都时间最长的古都之一。故郢都失陷，当时人们很关注，对其失因，就有不同说法。《战国策·燕策二》记策士苏代语：“楚得枳而国亡”，以为楚攻巴取枳，反而招来秦兵来攻的大祸，这自然不符合历史实际。《战国策·楚策四》记楚人庄辛说：君王左州侯，右夏侯，辇从鄢陵君与寿陵君，专淫侈靡，不顾国政。
一针见血，切中楚顷襄王腐朽统治的要害。另据《淮南子·主术》载，由于楚顷襄王淫乐无度，终于酿成“昭奇之难”。高诱注，昭奇，楚大夫。在国难当头，郢都又发生了动乱，当大大地削弱了国力。作为“拔郢”的统帅、秦将白起，对鄢、郢战役秦楚胜负原因，则总结得更加具体详尽，是一篇难得的史料。他说：是时楚王（楚顷襄王）恃其国大，不恤其政，而群臣相女石以功，谄谀用事，良臣斥疏，百姓心离，城池不修，既无良臣，又无守备。故起所以得引兵深入，多倍城邑，发梁焚舟以专民，以掠于郊野，以足军食。当此之时，秦中士卒，以军中为家，将帅为父母，不约而亲，不谋而信，一心同功，死不旋踵。楚人自战其地，咸顾其家，莫有斗志。是以能有功也。（《战国策·中山策》。）
一方是全军官兵“不约而亲，不谋而信，一心同功，死不旋踵”；另一方是国君“不恤其政”，“谄谀用事，良臣斥疏”，造成“各有散心，莫有斗志”的局面，当然鄢、郢不保，使数百年经营的都城毁于一旦。从此楚国本土丧失殆尽，楚国更加衰弱下去，直至灭亡。
