公元前307年，秦武王入洛邑“窥周室”，与大力士孟说举鼎，折断筋骨而死。秦武王无子，国人立其异母弟稷继位，是为秦昭王。秦昭王年少，太后（宣太后）听政，以己异父长弟魏冉为将军。他们平定了“季君之乱”（秦武王死，无子，诸弟争立。大臣及惠文后、武王后立另一武王弟壮即位，称“季君”。宣太后、魏冉则立稷。内乱三年，公元前305年，魏冉尽诛壮、惠文后、昭王异母兄弟及大臣，逐武王后（魏女）回魏，“季君之乱”平。），宣太后与魏冉遂掌握了秦国的军政大权。
宣太后，楚人，芈姓，称芈八子（嫔妃称号），掌政后，与其弟魏冉实行亲楚联楚政策。公元前305年（楚怀王二十四年），秦“厚赂于楚”，楚于是“背齐而合秦”（《史记·楚世家》。）宣太后为秦昭王娶楚女，楚亦娶秦女，秦、楚“合婚而欢”（《史记·甘茂列传》。）次年，秦昭王行“冠礼”后亲政，与楚怀王在黄棘（今河南南阳南）会盟，秦把原古楚地上庸（今湖北房山西）归还给楚国。上庸，地处汉中郡中心，即原来秦惠文王、张仪和秦武王时许给楚之“汉中之半”或“汉中”地。此诺言几经周折，现终于兑现，确实是宣太后影响下的秦、楚两国关系的实质性改善。
秦、楚亲善后，秦即举兵攻魏、韩。公元前303年（楚怀王二十六年），秦攻魏，取蒲阪（今山西永济西北）、晋阳、封陵（皆今永济西南）。又再度攻取韩地武遂。同年，齐、韩、魏因“楚负其纵亲而合于秦”（《史记·楚世家》），三国联合攻楚。楚怀王以太子横为人质，向秦求救。秦遣客卿通率兵救楚，三国军队退去。
公元前302年（楚怀王二十七年），魏、韩又转而亲秦，魏襄王、韩太子婴与秦昭王在临晋会晤，韩太子还亲到咸阳朝秦。秦于是归还魏地蒲阪。当魏、韩与秦关系和好时，秦一大夫与楚太子横殴打，“楚太子杀之而亡归”（同上），秦、楚关系又告破裂。
公元前301年（楚怀王二十八年），秦攻韩取穰（今河南邓县），又遣庶长奂会韩、魏、齐共攻楚。面对四国的攻伐，楚国也作了积极的部署，一方面派昭睢率军抗拒秦国，另一方面又派唐蔑（[目未]）率军抗击齐、韩、魏三国军队（参见《战国策·楚策二》、《吕氏春秋·处方》。）拒秦一路，因昭睢持慎重态度，仅“益昭睢之兵，令之示秦必战”（《战国策·楚策二》），故此路双方陈兵对峙，并未发生激烈的争战。而抗击齐、韩、魏一路，则是关键的一战。据《吕氏春秋·处方》载，三国联军进攻楚国的方城，双方夹水（一作[氵此]水，在今河南西南唐河境，下游至襄樊入汉水）列阵，相持达六个月之久。齐将匡章派人探测水情，楚军射箭，齐军不能靠近。后来有在水旁放牧的人告诉齐人：“水浅深易知。荆人所盛守，尽其浅者也；所简守，皆其深者也。”匡章派“练卒”（经过训练的精干部队）在夜间从楚军盛守处进攻，在水旁的垂沙（今河南唐河西南。《史记·楚世家》作重丘）大败楚军，楚将唐蔑被杀。韩、魏攻取了宛、叶以北地区。
垂沙之役，既是齐、韩、魏联合起来制楚的大规模的报复行动，也是因太子横亡归导致秦、楚关系破裂的直接后果。由于楚怀王对外政策举棋不定，终于酿成了孤立无援、被动挨打的局面。
《荀子·议兵》说：楚人鲛革、犀、兕以为甲，坚如金石；宛钜铁 ，惨如蜂虿；轻利[亻票速，卒如飘风；然而兵殆于垂沙，唐蔑死，庄]起，楚分而为三四。是岂无坚甲利兵也哉？其所以统之者非其道故也。
又说：齐之田单，楚之庄]，秦之卫鞅，燕之缪虮，是皆世俗之所谓善用兵者也，是以巧拙强弱则未有以相君也，若其道一也，未及和齐也；掎契司作，权谋倾覆，未免盗兵也。
从这一记载看，由于楚怀王“统其者非其道”，对外遭垂沙之败，国内又发生庄领导的“盗兵”暴动，也即《吕氏春秋·介立）所称之“庄之暴郢”（历史上的庄有各种说法。楚怀王时的庄，一是楚国人民起义领袖，亦称企足。二作楚将，亦名庄豪，楚顷襄王时率军入滇，后在滇称王，号庄王（有人以为此即楚庄王的后裔）。亦有人认为此两人实为一人。从《荀子》记载看，由于楚怀王内政外交失误，在垂沙之役后，引起国内暴动，政治动乱，应是符合历史实际的。至于因此而使楚国“分而为三、四”（《荀子·议兵》），或“分为五”（《商君书·弱民》），由于史科缺乏，此尚不清楚），楚国因而一度政治动乱，统治不稳。
垂沙之役的第二年，楚攻韩之庸氏，秦即遣华阳君（芈戎，宣太后同父弟）攻楚，大破楚军，斩首三万，杀其将景缺，攻占了襄城（新城，今河南襄城）。襄城地处方城北，与宜阳邻近，战略地位十分重要。楚怀王恐惧，命太子横到齐国做人质，与齐结好。秦为讨好齐，也派泾阳君（秦昭王同母弟）到齐国做人质，秦、齐修好。
公元前299年（楚怀王三十年），秦稳住了齐后，秦昭王即对楚采取软硬兼施、又打又拉的政策，一方面命庶长奂率军攻楚，占领了楚国八座城邑；另一方面又写信给楚怀王，追忆了黄棘会盟的亲善关系和太子横“不谢而亡去”、导致秦、楚交兵的经过，然后邀请楚怀王到武关会盟，继续维持奉、楚原来婚姻相亲关系（《史记·楚世家》。）楚怀王见信后，很忧虑，去，怕见欺；不去，又怕秦怒，关系恶化。昭睢警告说，秦是虎狼之国，有吞灭各国的野心，应发兵自守，不能去。而楚怀王庶子子兰则认为不能违背秦的好意，要楚怀王去。楚怀王听从了子兰的意见，去秦会盟。秦昭王命一将军假冒自己，在武关布置了伏兵，当楚怀王一到就关闭了武关，把楚怀王劫持到了秦都咸阳。秦昭王在章台接待楚怀王如同“蕃臣”，楚怀王这时如梦初醒，勃然大怒，才后悔不听昭睢的忠告。秦昭王要挟楚怀王先割巫、黔中之郡，后结盟，楚怀王怒道：“秦诈我而又强要我以地！”（同上。再也不肯答应秦的无理要求了。秦昭王于是把楚怀王扣留在秦国。
楚国大臣们以君王拘于秦，太子质于齐，如秦、齐合谋，楚国就危险了，因而共同商议对策，想立在楚国的楚怀王之子为国君。昭睢说：“王与太子俱困于诸侯，而今又背王命而立其庶子，不宜。”于是诈称楚怀王死，向齐国报丧，迎立太子横。齐王意欲“留太子以求楚之淮北”，齐相孟尝君则认为如“郢中立王，是吾抱空质而行不义于天下”，主张把太子横放归楚国。齐王同意，太子横得以回国。横回国后，被立为国君，是为楚顷襄王（前298椙？63年）（《史记·楚世家》。）秦昭王见要挟和扣留楚怀王不能得到土地，而楚国又新立国君，大为恼怒，于公元前298年（楚顷襄王元年），发兵出武关攻楚，大败楚军，斩首五万，取析（今河南西峡）等十六城而去。楚国又一次受到沉重的打击。
公元前297年（楚顷襄王二年），韩、魏在齐相孟尝君策动下，继续攻秦至函谷关，楚怀王乘机潜逃回国，被秦人发觉，拦阻了通道。楚怀王从小道奔赵以求回国，赵国惧秦，不敢接纳。楚怀王又想逃到魏国，秦兵追来，又把他劫持到秦国。第二年，楚怀王病死于秦。秦将其灵柩送回楚国，“楚人皆怜之，如悲亲戚。诸侯由是不直秦”（同上。）。楚、秦绝交。
楚怀王在位三十年，是各大国兼并战争进一步激烈时期。秦国在争战中不断强大起来，雄心勃勃，蓄有兼并诸侯之志。楚怀王对此缺乏认识，“内惑于郑袖，外欺于张仪”（《史记·屈原列传》），终兵挫地削，自己亦客死于秦，楚国从此由盛而衰，直至灭亡。
